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A próstata permanece relativamente pequena durante toda a infância, mas começa a crescer na puberdade sob o estímulo da testosterona. Por volta dos 20 anos a glândula atinge um tamanho praticamente estável, permanecendo assim até a idade de 50 anos aproximadamente. Em alguns homens, a partir dessa idade, ela começa a degenerar, junto com a produção de testosterona pelos testículos. Entretanto, na maioria dos homens a partir desta idade, ocorre um segundo estirão de crescimento. A frequência desse crescimento aumenta com a idade. Assim, na oitava década de vida, mais de 90% dos homens apresentam hiperplasia prostática (importante causa de morbidade em idosos) na necropsia (SAGALOWSKY, WILSON, 1998).

O Câncer de próstata é causa extremamente comum de morte, sendo responsável por aproximadamente 2 a 3% de todas as mortes de indivíduos do sexo masculino. Ele é a terceira causa de morte por câncer nos homens com mais de 55 anos nos EUA (atrás do câncer de pulmão e cólon). Fatores ambientais parecem exercer influência na incidência deste câncer. Assim, enquanto o Japão registra cerca de duas mortes por 100.000 habitantes por ano, japoneses que imigram para os EUA desenvolvem este câncer com frequência semelhante aos outros homens deste país (cerca de 14 mortes por 100.000 habitantes, a cada ano) (SAGALOWSKY, WILSON, 1998).

Segundo Sagalowsky e Wilson (1998), o tratamento do câncer de próstata varia de acordo com o seu estadiamento, entre diversas modalidades de:

cirurgia; radiação;

privação de androgênio (como o crescimento da próstata depende de androgênios, é um procedimento lógico tentar a privação de androgênios no tratamento do câncer de próstata em estágio avançado);

quimioterapia (nos pacientes que não responderam a privação do androgênio).

Na verdade, nos pacientes sintomáticos com câncer de próstata metastático diagnosticado, a privação androgênica é a base do tratamento. A terapia de ablação androgênica resulta em estabilização ou regressão da doença em aproximadamente 80% dos pacientes, mas costuma falhar em prevenir doença progressiva. Homens com câncer de próstata progressivo na presença de bloqueio androgênico total são definidos como tendo câncer de próstata refratário a hormônios (CPRH) (UroNews; 2003). Mesmo portadores de câncer de próstata que já apresentem metástases ósseas para vários ossos do corpo podem ser eficazmente tratados, por meses a anos, pela retirada dos testículos, por terapia estrogênica ou por ambos. Com esse tratamento as metástases diminuem de tamanho e os ossos se recompõem parcialmente, retardando a progressão do câncer e, algumas vezes, diminuindo as fortes dores ósseas.

De acordo com UroNews (2003), a extirpação de androgênios pode ser tentada de cinco modos:

1 – extirpação cirúrgica das glândulas que sintetizam androgênios (castração e adrenalectomia).

A orquiectomia bilateral, padrão com o qual outras formas de terapia hormonal são comparadas, remove aproximadamente 90% da testosterona circulante e diminui a dor óssea quase imediatamente. Dessa forma, a castração cirúrgica pode ser a escolha apropriada para pacientes com sintomas agravados e complicações iminentes de paralisia por doença metastática. As complicações são mínimas, e os efeitos colaterais estão associados à falta de androgênios (perda da libido, impotência e fogachos). A orquiectomia deve considerar possíveis implicações psicológicas importantes.

2 – inibição da produção hipofisária de gonadotropina (e/ou adrenocorticotropina – ACTH) – que pode ser realizado através de terapia com estrogênio, hipofisectomia, ou tratamentos com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH ou GnRH) tais como leuprolida ou buserelina.

No tratamento do câncer de próstata, os estrogênios exercem seu efeito primariamente por um feedback negativo no eixo hipotálamo-hipofisário, o que resulta em redução da secreção de LH e da síntese de testosterona testicular. Serão atingidos níveis de testosterona de castração (abaixo de 50 ng/dL) em pacientes recebendo dose oral de 3 mg de dietiletilbestrol (DES) diariamente numa faixa de 21 a 60 dias. Em geral, essa dosagem de DES é necessária para obter níveis adequados de castração. Uma dose de um miligrama ao dia de DES baixará a testosterona a níveis de castração em 80% dos pacientes, mas sua eficácia varia entre os pacientes individuais. Doses abaixo de um miligrama ao dia de DES não resultam em diminuição apreciável dos níveis de testosterona. Um esquema contendo doses de cinco miligramas de DES associa-se a toxicidade tromboembólica e, dessa forma, já não é administrado. A dosagem adequada de tratamento oral com estrogênio é tão eficaz quanto a orquiectomia ou um análogo do LHRH no tratamento de câncer de próstata metastático; entretanto, alterações no sangue (aumentos da agregação plaquetária, da lipoproteína de baixa densidade e de certos fatores de coagulação) que podem resultar em seqüelas tromboembólicas têm moderado o entusiasmo pelo uso de estrogênios.

A administração aguda de análogos do LHRH estimula a secreção de LH na hipófise. Inversamente, a administração crônica suprime a secreção de LH pela regulação negativa dos receptores na hipófise, levando a uma diminuição da testosterona plasmática e resultando em castração clínica completa e reversível. As diferentes formulações de LHRH compartilham as mesmas propriedades, e as preparações de depósito (como leuprolida, acetato de goserelina) parecem ser igualmente eficazes no controle do câncer de próstata quando comparadas à orquiectomia bilateral ou à terapia aditiva com estrogênio. Uma piora transitória de sinais e sintomas (recrudescimento tumoral) durante a primeira semana de terapia é efeito colateral do tratamento com análogos do LHRH. Esse efeito decorre do Aumento transitório dos níveis de LH e testosterona. O máximo do aumento da testosterona no sangue ocorre em 72 horas, atingindo-se os níveis de castrado em quatro semanas a partir da dose inicial. A administração de antiandrogênios é recomendada antes ou simultaneamente à injeção de análogos do LHRH na forma de depósito, para prevenir recrudescimento tumoral e suas complicações clínicas em pacientes com doença metastática “avassaladora”.

3 – inibição da síntese de androgênios pelas supra-renais, com o uso de aminoglutetimida

4 – inibição da ligação do androgênio a sua proteína receptora

Os antiandrogênios são inibidores competitivos que impedem a ligação natural dos androgênios aos seus receptores, ou seja, bloqueiam a interação entre androgênios e seus receptores na presença de níveis normais ou até aumentados de DHT nos tecidos-alvo. Atualmente, o papel principal dos antiandrogênios no tratamento do câncer prostático é a sua utilização na terapia combinada, detalhada abaixo (principalmente os antiandrogênios não-esteroidais, particularmente por seu papel para atingir supressão máxima de androgênios). Os antiandrogênios são classificados em dois tipos, de acordo com a sua estrutura e seu mecanismo de ação: agentes não esteroidais e antiandrogênios esteroidais com atividade progestacional. Os dois antiandrogênios progestacionais – acetato de ciproterona e acetato de megestrol – têm atividade agonista parcial nos receptores de androgênio, bloqueiam a função destes receptores e inibem a liberação de LH por sua ação progestacional. Em monoterapia, nenhum dos compostos suprime completamente por si só a produção de androgênios, ocorrendo uma elevação em direção ao normal da concentração de testosterona plasmática depois de vários meses. Em geral, os antiandrogênios progestacionais não são usados como monoterapia hormonal inicial para pacientes com doença metastática (CHABNER et al. 2001; UroNews; 2003).

Os agentes não esteroidais (Flutamida, nilutamida e bicalutamida), além de serem fracos agonistas e inibidores competitivos dos receptores de androgênios nos tecidos-alvo, também possuem atividade agonista progestacional nos receptores hipofisários, reduzindo a secreção de LH. Assim, a produção de testosterona estimulada pelo LH diminui. Todos os antiandrogênios não esteroidais estão relacionados estruturalmente, e atuam diretamente sobre as células do câncer de próstata, bloqueando competitivamente a ligação de DHT ao receptor androgênico nuclear. Na verdade, atuam inibindo a translocação do receptor androgênico do citoplasma para o núcleo, o que parece ser o único mecanismo através do qual é exercido o efeito antiproliferativo em pacientes com câncer prostático (CHABNER et al., 2001; UroNews; 2003).

A perda da libido, o decréscimo da potência sexual e os baixos níveis de testosterona produzidos pelos antiandrogênios esteroidais estão entre as maiores diferenças entre eles e os antiandrogênios não esteroidais. (CHABNER et al., 2001).

5 - Bloqueio combinado de androgênios

Apesar da testosterona plasmática diminuir dramaticamente em 90% ou mais após castração cirúrgica ou clínica, a DHT da próstata, principal estímulo para crescimento epitelial da próstata, permaneceu em aproximadamente 25% do nível pré-castração devido à síntese intraprostática de androgênios da supra-renal. Atinge-se bloqueio androgênico máximo ou bloqueio combinado de androgênios (BCA) pela inibição central da produção de androgênios através da castração clínica ou cirúrgica combinada ao bloqueio periférico de androgênios circulantes pelo uso de um antiandrogênio (como a flutamida). Assim, a combinação de goserelina e flutamida foi comparada à orquiectomia. Um estudo que comparou a leuprolida com leuprolida mais flutamida mostrou que os pacientes que recebiam BCA mostraram vantagem em sobrevida de aproximadamente sete meses. No entanto, vários outros estudos não mostraram diferença mensurável de resultados entre monoterapia e BCA e metanálise recente de todos os ensaios clínicos randomizados de monoterapia versus BCA relatou pouca diferença entre os dois grupos. Por causa dos dados conflitantes, o benefício da BCA permanece obscuro. Estudos em andamento devem esclarecer essa questão (UroNews; 2003).

É importante ressaltar que a privação de estrogênio através de orquiectomia bilateral, terapia com dietiletilbestrol ou a combinação dessas duas terapêuticas foi, durante muito tempo, o método padrão de tratamento para câncer de próstata. Posteriormente, a eficácia da orquiectomia ou de altas doses de dietiletilbestrol no prolongamento da sobrevida em qualquer estágio do câncer de próstata, isoladas ou em combinação, não foi evidente. Além disso, a morte decorrente de doença cardiovascular nos pacientes tratados com altas doses de dietiletilbestrol foi mais freqüente. Assim, os análogos do LHRH substituíram, em grande parte, a terapia com estrogênio (SAGALOWSKY; WILSON, 1998).

Novas abordagens promissoras no tratamento de câncer de próstata incluem terapia genética, terapias baseadas na biologia do tumor e o desenvolvimento de novos agentes e quimioterapia combinada (SAGALOWSKY, WILSON, 1998; UroNews; 2003).