Forslaget til organisering av NTNU Technology Transfer

O tempo provável para detectar uma reação adversa depende do grau de susceptibilidade dos indivíduos àquele evento, da população exposta e da taxa de exposição, assim como da frequência do próprio evento, por si só. O perfil de segurança de um medicamento é mais dinâmico do que estático, altera-se de acordo

com o tempo, e pode ser modificado se o medicamento é utilizado para uma nova indicação ou utilizado com uma nova terapia. A história natural de sua indicação pode mudar e alterar a razão risco /benefício do medicamento. Além disso, quando medicamentos bem estabelecidos são utilizados com novos medicamentos, interações não esperadas também podem ocorrer (Rogers, 1998).

Experiências obtidas internacionalmente mostram que a notificação espontânea é efetiva em prover informações sobre uma larga gama de diferentes efeitos adversos e outros problemas relacionados a medicamentos (MEYBOOM et al., 1999; MANN, 1992; MEYBOOM et al., 1996; ROSSI, KNAPP; 1984).

O sucesso de um sistema espontâneo de notificações depende, além da taxa de notificação, da qualidade dos casos notificados e de sua relevância, além da análise do banco de dados, que por sua vez depende, além dos fatores já citados, da correta inserção de dados no banco (; MEYBOOM et al., 1999; MEYBOOM, 1997; UMC, 2003).

Vários outros fatores podem influenciar o sucesso do sistema de notificações espontâneas: o número de usuários de medicamentos, a política de registro de medicamentos, treinamento de médicos e outros profissionais de saúde, o feedback aos colaboradores e à sociedade e outros serviços realizados fornecidos pelo centro. Além disso, só é provável que a farmacovigilância obtenha bons resultados se o sistema estiver bem organizado e for aceito pela comunidade médica (MEYBOOM et al., 1999).

E, mesmo que a taxa de notificação seja elevada, alguns grupos de medicamentos (agentes anticâncer, por exemplo), podem escapar ao monitoramento como resultado da sub-notificação seletiva (MEYBOOM et al., 1999; MEYBOOM et al., 1996).

Um dos principais fundamentos para quaisquer sistemas de vigilância pós-comercialização é a qualidade da informação disponível para a tomada de decisão. Por consequência, os papéis mais importantes desempenhados no monitoramento de medicamentos no período pós-comercialização são dos

profissionais de saúde para corretamente identificar e relatar eventos raros ou não desejados, assim como relatar os sucessos terapêuticos aos seus pares, a indústria e a agência reguladora (EDLAVITCH, 1998; Università degli studi di Brescia, 2003).

A função primordial do sistema de notificações espontâneas é detectar RAMs desconhecidas, raras porém graves (particularmente reações tipo B). Por causa da sub-notificação, entretanto, não é possível calcular a frequência dos eventos reportados (MEYBOOM; EGBERTS, 1999).

Devido ao número necessariamente pequeno de pacientes tratados nos estudos pré–comercialização, reações adversas raras podem não ser identificadas. Desta forma, a primeira responsabilidade para identificação e notificação destes efeitos é, basicamente, do médico, mediante uso dos sistemas nacionais de notificação de reação adversa. (WOOD, 1998) Com relação à segurança de medicamentos, os médicos têm uma responsabilidade particular com a Saúde pública que vai além da obrigação com o seu paciente individual. Essa responsabilidade inclui relatar a experiência evento adverso associado ao uso do medicamento. Esses eventos deveriam ser reportados às autoridades encarregadas de monitorar segurança de medicamentos (ROGERS, 1998).

Outro papel crítico nesses sistemas de monitoramento pós- comercialização diz respeito ao paciente que é quem melhor conhece o que está sentindo, mas que não foi tradicionalmente encorajado a reconhecer e relatar eventos adversos ao seu médico, à indústria ou às autoridades reguladoras. Informações do paciente podem também se perder quando o médico ou farmacêutico decide não transmitir o seu relato às autoridades reguladoras. Nos Estados Unidos, o FDA devolve os relatos dos pacientes, orientando-os para que procurem seus médicos e peçam a estes que submetam os relatos. Esse sistema reforça a mensagem que só o profissional de saúde pode objetivamente identificar quando o medicamento não está funcionando como o esperado. Embora no passado o papel do farmacêutico não tenha sido adequadamente reconhecido, há hoje a percepção de que este profissional pode exercer um papel crítico na identificação de reações adversas estabelecidas ou “em potencial”, de interações

medicamentosas, e na educação de pacientes para a administração adequada de medicamentos (EDLAVITCH, 1998).

Para que o sistema sentinela seja efetivo, é necessário ser seletivo na coleta de dados. O sistema deve se preocupar, prioritariamente, com os eventos graves (que causam hospitalização, prolonguem a hospitalização – no caso do indivíduo já estar hospitalizado -, estejam associados com anomalias congênitas, causem câncer ou levem a óbitos). Eventos que se constituam em condições clínicas (ainda que não requeiram hospitalização) como, por exemplo, doença hepática associada ao medicamento ou insuficiência renal, também sempre deve ser notificada (ROGERS, 1998).

Aqui é importante que se ressalte que o termo grave não deve ser confundido com o termo severo (o que tem ocorrido por traduções equivocadas dos termos serious e severe). Para evitar essa confusão, o UMC divulga em sua página (UMC, 1991) a distinção entre ambos, inclusive com suas respectivas traduções para a língua portuguesa. Assim, um evento severo (do inglês severe) se refere à intensidade do evento, que pode ser de maior ou menor significância, como uma cefaleia, que pode ser de forte intensidade, portanto severa, porém sem maior gravidade. Já os eventos de maior gravidade (seriousness) devem ser obrigatoriamente reportados e são os que acarretam ou prolongam uma hospitalização, resultam em incapacidade persistente, significante ou permanente, levam a óbito ou ponham em risco a vida, provoquem anomalias congênitas ou requeiram intervenção para prevenir danos permanentes ao paciente (UMC, 1991; FDA, 2003c).

O sistema de notificações espontâneas pode ser considerado como o único meio disponível para detectar efeitos não intencionais raros e graves (Rogers, 1998). Entretanto, apesar de todas as vantagens relacionadas ao método de notificações voluntárias para a detecção de sinais em farmacovigilância (e esta seria a principal vantagem do método), a notificação de suspeita de RAM é menos útil para o estudo de RAMs com alta frequência e que ocorram sem uma sugestiva relação temporal. De acordo com Meyboom et al. (1999) e Eseinhauer (2002), pode-

se resumir como principais desvantagens do método de notificações de suspeitas de RAMs:

• A relação causal nos casos notificados é frequentemente incerta, na maioria das vezes é mesmo duvidosa.

• A sub-notificação é substancial (sua dimensão não é precisamente conhecida, mas estima-se que uma RAM seja identificada em cada 20 que ocorrem; EISENHAUER, 2002).

• A comparação entre os medicamentos é frequentemente difícil (a media das frequências das RAMs de um medicamento e uma avaliação comparativa da segurança dos diferentes medicamentos não é possível).

• Vieses.

• Pouco sensíveis para identificar efeitos adversos tipo C.

Além de tudo isso, quando um sinal é identificado a partir das notificações, a fonte do dado (o próprio sistema de notificação espontânea) poderá não ser suficiente para confirmar e quantificar a associação, não apresentando evidências conclusivas sobre a causalidade. Estudos posteriores são necessários para testar a hipótese, ,dentre esses, estudos epidemiológicos estão indicados (MEYBOOM et al., 1997).

Apesar da discussão sobre o fato da notificação de suspeitas de RAM dever ou não ser compulsória no país, o Brasil adota, como vários outros países, a notificação espontânea de eventos adversos como estratégia de coleta de dados de RAM. Essa estratégia da Unidade de Farmacovigilância da ANVISA inclui o estímulo de notificação de suspeitas de RAMs por profissionais de saúde. Além disso, desenvolveu-se parceria com uma rede de hospitais, chamados Hospitais Sentinela. O Projeto Hospitais Sentinela, criado pela Gerência de Vigilância em Serviços de Saúde – GVISS - tem como principal objetivo construir uma rede de hospitais em todo o país, preparados para notificar eventos adversos e queixas técnicas de produtos de saúde; insumos, materiais e medicamentos, saneantes, kits para provas laboratoriais e equipamentos médico-hospitalares em uso no Brasil. Essas informações integram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária Pós- Comercialização, com a finalidade de subsidiar a ANVISA nas ações de

regularização desses produtos no mercado. Ainda dentro da estratégia de aumentar o número de notificações de reações adversas, principalmente as graves e/ou não descritas na literatura, a Unidade de Farmacovigilância tem participado, sempre que possível, de eventos relacionados ao tema onde se encontrem profissionais de saúde.

Segundo Meyboom (1999), na Holanda quando o número de relatos de médicos aumenta, a quantidade de informação e a qualidade das mesmas tendem a aumentar. Uma vez que, geralmente, é necessário mais que uma notificação para gerar um sinal - dependendo da severidade do evento e da qualidade da informação - (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring), o aumento de relatos por parte dos profissionais médicos aumentam a probabilidade de acelerar a detecção de raros (porém graves) efeitos adversos.

De acordo com a experiência internacional, é razoável que um sistema desenvolvido objetive receber um a média anual de 300 relatos por um milhão de habitantes, incluindo os 30% ou mais de eventos adversos graves que se estima que ocorra no país, originados de mais de 10% dos médicos (OLSSON, 1997; BELTON, 1996; ANON, 1997; BÖTIGER, WESTERHOLM, 1973; LUMLEY et al., 1986).

Apesar de toda a importância das notificações de profissionais de saúde, no Brasil, a “notificação” de usuários (denominada, na UFARM, de “comunicação”) têm sido uma importante fonte de dados sobre reações graves e permitiu que informações muito importantes chegassem ao órgão regulador. Na maioria dos países do mundo, a notificação dos profissionais é voluntária e a indústria farmacêutica é obrigada a notificar (République Francaise, 2003; BOADA JUAREZ et al., 2001; Centro de Farmacovigilancia de Aragon, 1998).

Alguns países, como o Reino Unido, por exemplo, não recebem notificações de usuários de medicamentos, e pedem aos mesmos que procurem um profissional de saúde, quando suspeitarem de RAMs após o uso de medicamentos (MHRA). Apesar disso, o próprio Reino Unido, através do seu ministério da saúde, já anunciou o início da primeira fase de um projeto que permite estender aos pacientes o acesso à comunicação de suspeitas de RAMs. O acesso das informações de paciente cumpre com um compromisso assumido em outubro de 2002, quando foi

estendido aos enfermeiros o sistema de notificação de suspeitas de RAMs (England, 2003).

Na França, também são aceitas apenas notificações de profissionais de saúde (République Francaise, 2003).

Em outros países, como Estados Unidos, por exemplo, aceitam-se notificações espontâneas de usuários (FDA, 2003a).

Nos EUA, através do MedWatch – o sistema de notificações espontâneas, mantido pelo FDA - as notificações são recebidas diretamente dos profissionais de saúde. O sistema é fortemente dependente das notificações dos profissionais. Para o sistema funcionar como sentinela efetivo, clínicos devem estar conscientes da importância do sistema, e devem ter meios convenientes e de fácil acesso para efetuarem os relatos. Além disso, devem ser estimulados a participar (ROGERS, 1998; BURKE; KENNEDY; HUNTER, 1998). As notificações provenientes de profissionais têm demonstrado ser a mais eficiente e produtiva fonte de reações adversas graves que resultam em alteração de textos de bula (labeling) do medicamento (ROSSI, 1984). Neste país, a indústria farmacêutica é obrigada por lei a notificar (ROGERS, 1998; BURKE; KENNEDY; HUNTER, 1998),

Uma vez que o objetivo maior da farmacovigilância é detectar as RAMs o mais precocemente possível, os pacientes ou seus familiares, isto é, os usuários de medicamentos (e não só os profissionais de saúde) podem ter um papel importante para que seja abreviado o tempo necessário para detecção de RAMs conhecidas e não conhecidas. É fato que a informação proveniente dos usuários é, frequentemente, incompleta e pouco elaborada, se comparada à informação dos profissionais. Além disso, a informação proveniente dos usuários pode gerar muitos alarmes falsos. Mas os estudos sugerem que a combinação da informação proveniente dos profissionais e usuários pode favorecer a detecção precoce de RAMs (EGBERTS, et al.).

De qualquer forma, a melhora quantitativa e qualitativa nas notificações nacionais contribuirá para melhorar a farmacovigilância internacional, através do Uppsala Monitoring Centre (MEYBOOM et al., 1999).

3.7 A Prática Médica, a Prescrição, o Paciente e a Contribuição da Agência