Selvtoleranse

ko-stimulering og aktiveres til å sekrere cytokiner, som fører til selvdestruering av APC og/eller aktivering av B-celler til å produsere antistoffer mot antigenet (3).

For B-celler kan gjenkjennelse av antigen alene vanligvis ikke stimulere til effektorceller funksjon, dvs. omdannelse til plasmaceller som produserer antistoff (3). B-cellen kan aktiveres ved mønstergjenkjennende-reseptorer (f.eks. TLR) eller av antigen med repetitive epitoper som binder flere BCR, gir da høy aviditet og stimuli til aktivering (3). Men for isotypeskiftet eller differensiering til hukommelsescelle trengs en CD4-celle til, via CD40-CD40-ligand mellom B og T celler (3, 8). For at B-cellen skal aktiveres av T-hjelpecelle (CD4+), må et epitop på et antigen bindes til BCR, deretter internaliseres i endosomer, hvor antigen spaltes til peptidfragmenter som lastes på MHC klasse 2-molekyler og til slutt vises fram på B-cellens overflate (8). Aktiveringen skjer hvis T-hjelpecelle (CD4+) med sin TCR gjenkjenner dette peptid-MHC komplekset og stimulerer til aktivering av B-cellen (7). B- og T-cellen trenger ikke gjenkjenne et identisk epitop, men epitopene må være fysisk koblet, dette kalles koblet-gjenkjennelse (3). Etter stimulerende interaksjon med T-hjelpecellen vil B cellen bevege seg til såkalte germinalsenter hvor B-cellen prolifererer (klonal ekspansjon) og differensiere til plasmaceller eller hukommelsesceller (3). I germinalsenteret gjennomgår B-cellene affinitetsmodning, somatisk hypermutasjoner, for å bedre affinitet til antigenet og videre bytte av isotype som bestemmer immunoglobulinets klasse (3, 8).

3.1.6 Selvtoleranse

Den sentrale selvtoleranse skjer i primær lymfoid vev som tymus og benmargen (3). Under modningen i tymus blir alle T-cellene presentert for autogene aminosyresekvenser for å sjalte ut lymfocytter som interagerer uhensiktsmessig – autoreaktive (10). For B-cellene skjer dette i benmargen gjennom klonal delesjon og endring av BCRs bindingssted for antigener (8).

T-celler – sentral selvtoleranse

T-celler undergår somatisk rekombinasjon av TCR i tymus (10). Under eksponering av autoantigener, uttrykt av AIRE, i tymus formes et repertoar av TCR som vil kunne dekke nesten alle mulige antigen(fremmede) (3). Mekanismer som positiv og negativ seleksjon former TCR, hvor de med lav affinitet positivt selekteres videre og de som ikke gjenkjenner MHC klassene eller binder for hardt elimineres (3, 10). Se figur 1. Enkelte T-cellers oppgave blir å regulere andre celler i periferien som binder for hardt eller reagerer på autoantigener,

9 disse kalles Treg (10). Eliminasjonen er et viktig prinsipp for å unngå autoimmune sykdommer og opprettholder selvtoleransen (3). Hver T-celle er unik og vil dekke for eventuelle

antigener, med mulighet for klonal ekspansjon til effektorceller og hukommelsesceller (3).

Figur 1. Seleksjon av T-celler for dannelse av sterk selvtoleranse. Publisert med godkjennelse fra Cold Spring Harbor Laboratory Press

Regulatoriske T-celler

Av T-cellene er Treg en viktig modulator i å forebygge autoimmunitet. Gjennom to veier, den ekstrinsike virker ved å påvirke aktiverte T-celler og APC, mens den intrinsike modulerer lengden og størrelsen på den immunologiske reaksjonen (3). Den skiller seg ut ved å kunne undertrykke autoreaktive lymfocytter (3). To typer Treg er kjent, ‘natural’ Treg som fra modning i tymus er programmert til å uttrykke FoxP3 i respons til autoantigener, som i periferien forhindrer andre T-celler i å konvertere til effektorceller (3). Den andre kalles

‘induced’ Treg og uttrykker også FoxP3, men vil først modnes i periferien under gitte betingelser (3). FoxP3 er essensiell i å forhindre autoimmunitet sammen med Treg (3).

B-celler – sentral selvtoleranse

B-celler dannes og modnes i benmarg, gjennom sentral selvtoleransen (3, 6). Her vil B-cellers BCR under modning gjennomgå reseptor-editing, hvor de lette kjedene rearrangeres, for å endre affinitet (8). Hvis affiniteten svekkes kan B-cellen fortsette. For B-celler der det ikke medfører tilstrekkelig tap av affinitet eller aviditet, blir de stoppet og fjernet (6). Ved såkalt klonal delesjon, der autoreaktive B-celler elimineres ved apoptose (11). Se figur 2.

10

Perifer selvtoleranse

Det slippes ut autoreaktive B-celler fra benmargen. Estimater antyder at 20% av modne naive B-celler reagerer på egent vev (12). Mange av disse B-cellene er anerge og vanskelig å aktivere til å bli effektor B-celler (figur 2). I andre tilfeller kommer cellene ut i periferiene fordi antigenet ikke er tilgjengelig for B-cellen, verken i benmargen eller perifert (6). Dette er såkalte ignorante B-celler (figur 2). Et viktig poeng er at en autoreaktiv B-celle vanligvis bare vil kunne starte å produsere autoantistoffer dersom den får T-celle hjelp (3).

Figur 2. Mekanismer for B-celle selvtoleranse. Figur fra Ludvig Sollid. Brukt etter tillatelse.

Viktig for toleranse: B-celler kontrolleres av T-cellene

B-celler er kontrollert av T-celler, og vil ikke aktiveres i fravær av T-cellens stimuli mot bundet antigen (13). TCR og BCR leser antigen prinsipielt forskjellig, likevel er de avhengig av hverandre og aktiveres mot samme antigen. Hvordan kan de snakke sammen? Gjennom

"masse effekt", gjennom opptak og lasting på MHC-molekylene i endosomet vil

konsekvensen være at MHC klasse 2-molekylene fylles opp med peptidfragmenter som stammer fra det antigenet som BCR gjenkjenner (3). Dette gjør at CD4+ T-celler og B-cellen gjenkjenner samme antigen, om enn på forskjellig måte, vil snakke sammen. B-cellen er avhengig av T-celle hjelp for å kunne differensiere til plasmacelle og produsere antistoff og er således under kontroll av T-celler (3). Se figur 3. T-celler gjennomgår streng seleksjon i tymus og således tilegner en sterk toleranse. Tilsvarende ses ikke for B-celler, der toleransen

11 er svak. Mange har autoreaktive B-celler (12), men disse blir ikke antistoffproduserende fordi de ikke får T-celle hjelp (autoreaktive T-celler finnes ikke) (3).

Figur 3. B- og T-celle kommunikasjon.

Mekanismer som kan føre til autoimmunitet

Autoimmunitet kjennes ved at immunforsvaret reagerer mot molekyler, tilhørende kroppens vev og celler, og fører til vevsskade (14). Mulige komponenter som føre til autoimmunitet kan deles i genetiske og miljøfaktorer (3). Det er vist genetisk predisposisjon for flere

autoimmune sykdommer. HLA-molekylene er sentrale og er viktig i immunresponsen og tenkt å spille en rolle for at T-celle toleransen brytes (3). Med brutt T-celle toleranse, vil autoreaktive T-celler kunne gi hjelp til autoreaktive B-celler slik at autoantistoffer produseres (3, 15). Hvordan T-celle toleranse brytes har derfor vært et sentralt tema i forståelsen av autoimmune sykdommer. Miljøstimuli som infeksjon trekkes frem i etiologien for flere kjente autoimmune sykdommer, (3, 5, 16). Mekanismene for hvordan miljø kan bryte

immunologisk selvtoleranse er ikke fullt ut forstått. En mulig forklaring kan være såkalt

"molecular mimicry" hvor peptid-MHC komplekset for en T-celle som gjenkjenner et

fremmed peptid likner så mye på peptid-MHC komplekset til et eget peptid at en T-celle som opprinnelig reagerte på noe fremmed senere reagerer på selv (15). Som jeg vil gå inn på under om cøliaki, finnes det andre muligheter for at miljøfaktorer kan bryte immunologisk

selvtoleranse.

12