3.1 Grunnleggende immunologisk teori
3.1.3 Antistoffets oppbygning og funksjon
MHC klasse 1-molekyler er uttrykt på alle celler med kjerne, mens MHC klasse 2-molekyler er det kun enkelte celler som har, blant annet antigenpresenterende celler, som dendrittiske celler, monocytter/makrofager og B-celler (3). På MHC klasse 1-molekyler binder peptider med opphav fra cytosol, mens peptider fra cellens sekretoriske pathway eller fra det
ekstracelluære rom binder til MHC klasse 2-molekyler (3). Det vil si at CD4+-T celler får presentert fragmenter av proteiner fra spesialiserte celler som har i oppgave å
endocytere/fagocytere ekstracellulære materiale og vise det frem, mens CD8+ T-celler i større grad sjekker alle celler i kroppen proteiner produsert inne i cellene selv (i cytosol).
3.1.3 Antistoffets oppbygning og funksjon
Antistoffet er strukturert i en Y-formasjon, konstruert av to tunge og to lette kjeder (6).
Kjedene består av en konstant del, Fc, og en variabel del, Fab (3, 8). Den konstante delen bestemmer effektor funksjonene til antistoffet (IgG/IgM/IgA/IgE og IgD) (3). Det er
”stammen” som avgjør isotypen, og dermed interaksjonene med effektormolekyler/-celler (3).
Fab, altså de variable delene av antistoffet, gir diversitet ved å ha ulike aminosyresekvenser (3, 8). Den variable delen på den lette og tunge kjeden har henholdsvis tre hypervariable regioner som sammen danner ”setet” for antigenbindingen (3). De seks regionene kalles
”complementarity-determinging regions” (CDR), og er kontaktflaten mellom antigenet og antistoffet (3). Det betyr at hver enkel CDR er delaktig i å skape variabiliteten, affiniteten og spesifisiteten til antistoffet. Antistoffet gjenkjenner antigenets konformasjon, altså 3D form, på sammen måte som BCR, mens TCR gjenkjenner en aminosyresekvens (3, 6).
Funksjonelt vil antistoffer nøytralisere eller føre til opsonisering av det fremmede (3). Fab binder med spesifisitet til antigenet, mens Fc rekrutterer andre celler og molekyler for å destruere det fremmede (3). Videre håndtering avhenger av antigenet. Ekstracellulære antigen nøytraliseres av antistoffer som binder seg til dem, og deres aktivitet vil da hemmes (3). For bakterier er ikke dette tilstrekkelig, antistoffet fester seg til bakterien, celler som har reseptor for Fc kan da fagocytere bakterien, en prosess kalt opsonisering (3).
7
3.1.4 T- og B-celler reseptorene gjenkjennelsesmetode
En naiv lymfocytt har ikke møtt sitt antigen, og er derfor ikke blitt aktivert, i motsetning til effektor lymfocytter. Disse er funksjonelle lymfocytter som etter møte med sitt antigen, er aktivert og har differensiert til effektorceller (3). Et antigen er et molekyl eller en del av et molekyl som spesifikt gjenkjennes av de høyt spesialiserte proteinene på lymfocyttene (3).
TCR og BCR har ulik struktur og gjenkjennelsesmetode (7). Området på antigenet som lymfocytter binder til, kalles epitop (9). Et antigen kan ha mange epitoper som registreres av ulike antistoffer, BCR eller TCR (3). Det er en prinsipiell forskjell i gjenkjenning av antigen for antistoffer, BCR og TCR. TCR vil gjenkjenne deler av proteiner, peptidfragmenter, bundet i kompleks med MHC-molekyler, altså både peptid og MHC (3). Antistoffer eller BCR, membranbundet antigen reseptor, gjenkjenner antigenet alene, vanligvis som en konformasjon eller 3D struktur (3, 8).
Som nevnt finnes det to typer MHC-molekyler; klasse 1 og 2. De er ulike i struktur og ekspresjon. MHC 1 dannes av en a-kjede og b2-mikroglobulin, og MHC 2 har en a- og b-kjede (3). Begge danner en grop hvor peptidet kan binde seg (3). Dette området er svært polymorft som gir utallige variasjoner for peptidbinding (3). Klasse 1 molekyler er mer rigid når det kommer til lengden på peptidet, og binder sekvenser på 8-10 aminosyrer (3). For MHC klasse 2-molekyler vil antallet aminosyrer i peptidet gjerne være over 13 (3).
3.1.5 Lymfocyttaktivering
Samtalen mellom T-celler og B-celler
Kommunikasjonen mellom og T-celler foregår over MHC klasse 2-molekylet (3, 4). B-celler laster fragmenter av antigen på MHC-molekyler via reseptor mediert endocytose (6).
MCH-peptid-komplekset på B-cellens overflate kontrolleres av T-cellens TCR (3).
Aktivering
CD8+ og CD4+ T-celler har ulike funksjoner. Aktivert CD8+ utretter cytotoksiske drap direkte etter ko-stimulering, hvis et antigen på MHC klasse 1-molekyl oppfattes som fremmed og dermed farlig (3). CD4+ celler vil ved antigenpresentasjon på MHC klasse 2-molekyl få
8
ko-stimulering og aktiveres til å sekrere cytokiner, som fører til selvdestruering av APC og/eller aktivering av B-celler til å produsere antistoffer mot antigenet (3).
For B-celler kan gjenkjennelse av antigen alene vanligvis ikke stimulere til effektorceller funksjon, dvs. omdannelse til plasmaceller som produserer antistoff (3). B-cellen kan aktiveres ved mønstergjenkjennende-reseptorer (f.eks. TLR) eller av antigen med repetitive epitoper som binder flere BCR, gir da høy aviditet og stimuli til aktivering (3). Men for isotypeskiftet eller differensiering til hukommelsescelle trengs en CD4-celle til, via CD40-CD40-ligand mellom B og T celler (3, 8). For at B-cellen skal aktiveres av T-hjelpecelle (CD4+), må et epitop på et antigen bindes til BCR, deretter internaliseres i endosomer, hvor antigen spaltes til peptidfragmenter som lastes på MHC klasse 2-molekyler og til slutt vises fram på B-cellens overflate (8). Aktiveringen skjer hvis T-hjelpecelle (CD4+) med sin TCR gjenkjenner dette peptid-MHC komplekset og stimulerer til aktivering av B-cellen (7). B- og T-cellen trenger ikke gjenkjenne et identisk epitop, men epitopene må være fysisk koblet, dette kalles koblet-gjenkjennelse (3). Etter stimulerende interaksjon med T-hjelpecellen vil B cellen bevege seg til såkalte germinalsenter hvor B-cellen prolifererer (klonal ekspansjon) og differensiere til plasmaceller eller hukommelsesceller (3). I germinalsenteret gjennomgår B-cellene affinitetsmodning, somatisk hypermutasjoner, for å bedre affinitet til antigenet og videre bytte av isotype som bestemmer immunoglobulinets klasse (3, 8).
3.1.6 Selvtoleranse
Den sentrale selvtoleranse skjer i primær lymfoid vev som tymus og benmargen (3). Under modningen i tymus blir alle T-cellene presentert for autogene aminosyresekvenser for å sjalte ut lymfocytter som interagerer uhensiktsmessig – autoreaktive (10). For B-cellene skjer dette i benmargen gjennom klonal delesjon og endring av BCRs bindingssted for antigener (8).
T-celler – sentral selvtoleranse
T-celler undergår somatisk rekombinasjon av TCR i tymus (10). Under eksponering av autoantigener, uttrykt av AIRE, i tymus formes et repertoar av TCR som vil kunne dekke nesten alle mulige antigen(fremmede) (3). Mekanismer som positiv og negativ seleksjon former TCR, hvor de med lav affinitet positivt selekteres videre og de som ikke gjenkjenner MHC klassene eller binder for hardt elimineres (3, 10). Se figur 1. Enkelte T-cellers oppgave blir å regulere andre celler i periferien som binder for hardt eller reagerer på autoantigener,
9 disse kalles Treg (10). Eliminasjonen er et viktig prinsipp for å unngå autoimmune sykdommer og opprettholder selvtoleransen (3). Hver T-celle er unik og vil dekke for eventuelle
antigener, med mulighet for klonal ekspansjon til effektorceller og hukommelsesceller (3).
Figur 1. Seleksjon av T-celler for dannelse av sterk selvtoleranse. Publisert med godkjennelse fra Cold Spring Harbor Laboratory Press
Regulatoriske T-celler
Av T-cellene er Treg en viktig modulator i å forebygge autoimmunitet. Gjennom to veier, den ekstrinsike virker ved å påvirke aktiverte T-celler og APC, mens den intrinsike modulerer lengden og størrelsen på den immunologiske reaksjonen (3). Den skiller seg ut ved å kunne undertrykke autoreaktive lymfocytter (3). To typer Treg er kjent, ‘natural’ Treg som fra modning i tymus er programmert til å uttrykke FoxP3 i respons til autoantigener, som i periferien forhindrer andre T-celler i å konvertere til effektorceller (3). Den andre kalles
‘induced’ Treg og uttrykker også FoxP3, men vil først modnes i periferien under gitte betingelser (3). FoxP3 er essensiell i å forhindre autoimmunitet sammen med Treg (3).
B-celler – sentral selvtoleranse
B-celler dannes og modnes i benmarg, gjennom sentral selvtoleransen (3, 6). Her vil B-cellers BCR under modning gjennomgå reseptor-editing, hvor de lette kjedene rearrangeres, for å endre affinitet (8). Hvis affiniteten svekkes kan B-cellen fortsette. For B-celler der det ikke medfører tilstrekkelig tap av affinitet eller aviditet, blir de stoppet og fjernet (6). Ved såkalt klonal delesjon, der autoreaktive B-celler elimineres ved apoptose (11). Se figur 2.
10
Perifer selvtoleranse
Det slippes ut autoreaktive B-celler fra benmargen. Estimater antyder at 20% av modne naive B-celler reagerer på egent vev (12). Mange av disse B-cellene er anerge og vanskelig å aktivere til å bli effektor B-celler (figur 2). I andre tilfeller kommer cellene ut i periferiene fordi antigenet ikke er tilgjengelig for B-cellen, verken i benmargen eller perifert (6). Dette er såkalte ignorante B-celler (figur 2). Et viktig poeng er at en autoreaktiv B-celle vanligvis bare vil kunne starte å produsere autoantistoffer dersom den får T-celle hjelp (3).
Figur 2. Mekanismer for B-celle selvtoleranse. Figur fra Ludvig Sollid. Brukt etter tillatelse.
Viktig for toleranse: B-celler kontrolleres av T-cellene
B-celler er kontrollert av T-celler, og vil ikke aktiveres i fravær av T-cellens stimuli mot bundet antigen (13). TCR og BCR leser antigen prinsipielt forskjellig, likevel er de avhengig av hverandre og aktiveres mot samme antigen. Hvordan kan de snakke sammen? Gjennom
"masse effekt", gjennom opptak og lasting på MHC-molekylene i endosomet vil
konsekvensen være at MHC klasse 2-molekylene fylles opp med peptidfragmenter som stammer fra det antigenet som BCR gjenkjenner (3). Dette gjør at CD4+ T-celler og B-cellen gjenkjenner samme antigen, om enn på forskjellig måte, vil snakke sammen. B-cellen er avhengig av T-celle hjelp for å kunne differensiere til plasmacelle og produsere antistoff og er således under kontroll av T-celler (3). Se figur 3. T-celler gjennomgår streng seleksjon i tymus og således tilegner en sterk toleranse. Tilsvarende ses ikke for B-celler, der toleransen
11 er svak. Mange har autoreaktive B-celler (12), men disse blir ikke antistoffproduserende fordi de ikke får T-celle hjelp (autoreaktive T-celler finnes ikke) (3).
Figur 3. B- og T-celle kommunikasjon.
Mekanismer som kan føre til autoimmunitet
Autoimmunitet kjennes ved at immunforsvaret reagerer mot molekyler, tilhørende kroppens vev og celler, og fører til vevsskade (14). Mulige komponenter som føre til autoimmunitet kan deles i genetiske og miljøfaktorer (3). Det er vist genetisk predisposisjon for flere
autoimmune sykdommer. HLA-molekylene er sentrale og er viktig i immunresponsen og tenkt å spille en rolle for at T-celle toleransen brytes (3). Med brutt T-celle toleranse, vil autoreaktive T-celler kunne gi hjelp til autoreaktive B-celler slik at autoantistoffer produseres (3, 15). Hvordan T-celle toleranse brytes har derfor vært et sentralt tema i forståelsen av autoimmune sykdommer. Miljøstimuli som infeksjon trekkes frem i etiologien for flere kjente autoimmune sykdommer, (3, 5, 16). Mekanismene for hvordan miljø kan bryte
immunologisk selvtoleranse er ikke fullt ut forstått. En mulig forklaring kan være såkalt
"molecular mimicry" hvor peptid-MHC komplekset for en T-celle som gjenkjenner et
fremmed peptid likner så mye på peptid-MHC komplekset til et eget peptid at en T-celle som opprinnelig reagerte på noe fremmed senere reagerer på selv (15). Som jeg vil gå inn på under om cøliaki, finnes det andre muligheter for at miljøfaktorer kan bryte immunologisk
selvtoleranse.
12
3.2 Cøliaki – pasienten foran deg
3.2.1 Hva er cøliaki?
Cøliaki er en kronisk inflammatorisk tarmsykdom. Proteinet gluten, som finnes i hvete, bygg og rug, utløser en autoimmun inflammasjon i tynntarmen som resulterer i avfatning av tarmtottene (5). Det er en autoimmun sykdom i en unik posisjon, i den betydning at man har funnet ut miljøkomponenten, assosierte gener og at vevet er lett tilgjengelig (4).
Genetisk faktorer
Cøliaki er en sykdom hvor gener er viktige. Konkordansraten hos eneggede tvillinger er 75%
og 10% av førstegradsslektninger er affisert (4). Det er mange gener som bidrar til den arvelige sykdomsdisposisjonen. HLA er den viktigste genetiske faktoren. Cøliaki er assosiert til HLA variantene DQ2 og DQ8 med fordelingen DQ2.5 (90%), HLA-DQ2.2 (5%) og HLA-DQ8 (5%) (4).
Gluten - proteinet
Glutenproteiner (gliadiner og gluteniner) er spesielt ved at det har flere glutamin-prolin-rike områder som er motstandsdyktig mot proteaser (5, 16). Det brytes mindre opp før de
transporteres over epitelet, og vil derfor finnes som polypeptider. HLA-DQ variantene som disponerer for cøliaki binder særlig godt peptider med aminosyrer med negativ ladete
sidekjeder (glutamat og aspartat) (17). Glutenproteiner har i utgangspunktet få negativ ladete aminosyrer, men enzymet transglutaminase 2 (TG2) kan modifisere glutenpeptider slik at de får negativt ladete aminosyrer ved at glutamin omdannes til glutamat (deamidering) (16).
Den deamideringen som TG2 utfører er avgjørende for glutenpeptider skal kunne binde HLA-DQ-molekylene HLA-DQ2.5, HLA-DQ2.2 og HLA-DQ8 (17).
Gluten-spesifikke CD4+ T celler
Sammen med HLA-DQ molekylene spiller CD4+ T-celler en sentral rolle i patogenesen (7).
Fra biopsiene til pasienter med cøliaki finner man gluten-spesifikke CD4+ T-celler (7). I utgangspunktet vil ikke glutenpeptidene bundet til HLA-DQ2/DQ8 være immunogent. Som nevnt er glutenpeptider glimrende substrater for TG2, områdene som deamideres får økt
13 affinitet til HLA-DQ-molekylene (17). Glutenspesifikke-CD4+ T-celler gjenkjenner
deamidert gliadin (gluten) som antigen og starter en immunrespons (7). Det setter TG2 sentralt i dannelsen av antigen for CD4+. På tvers av pasienter med cøliaki er deres CD4+ T-celler merkverdig like i gjenkjenning av epitopene på glutenpeptidene og peker mot seleksjon av TCR (7).
3.2.2 Kliniske aspekter ved cøliaki
Prevalens, symptomer og diagnose
Grunnet bevisstgjøring rundt cøliaki har prevalensen økt drastisk de siste tiårene (5).
Sykdommen debuterer typisk i 1-2 årsalder (5). Den pediatriske pasient har ofte diare, konsipert, underernært og dårlig trivsel (faliure to thrive) (2), mens hos voksne er
sykdomsbildet mer diffust, fra mangelsykdom, mageproblemer, fatigue (5). Utredning baserer seg på klinikk og serologisk testing for sykdomsspesifikke antistoffer og HLA-genotyping, mens det for voksne fortsatt er biopsi som er gullstandard for diagnose (5).
Histologiske forandringer i tynntarmen
Ved inntak av gluten vil det medføre strukturelle forandringer i tynntarmen. Normalt tarmepitel har lange, tynne villi og korte, proliferative krypter, som gir stor overflate til absorpsjon og nedbrytning av næringsstoffer (5). Hos en cøliaker som spiser gluten vil villi bli kortere, atrofiere, og kryptene større, hyperplasi, som resulterer i en redusert tarmoverflate og forklarer symptomer som diare og dårlig ernæringsstatus (5). I tillegg er det funnet en økning av immunceller, som intraepiteliale lymfocytter og plasmaceller i lamina propria (18).
Glutenfri diett og oppfølging
Det er svært viktig å ikke starte glutenfri diett før diagnosen er bekreftet. Siden ødeleggelsen er reversibel og eliminasjon av gluten fra kostholdet fører til inflammasjonstopp (5).
Tarmepitelet er proliferativt og vil på kort tid gjenskape opprinnelig arkitektur (5). Hvis blodprøver viser mangelsykdommer skal det følges opp og kosttilskudd bør vurderes (19). For mange vil edukativ behandling, i form av henvisning til ernæringsfysiolog eller kurs i regi av Norsk Cøliakiforening for å lære å lage mat uten gluten, være nyttig.
14
3.3 Autoantistoffer ved cøliaki – mulig mekanisme for dannelse
3.3.1 Grunnleggende forsvar i aktuelt vev
Epitelet i tarmen, skal være plattform for beskyttelse og opptak av næring. Tarmepitelet er enlaget for å fasilitere absorpsjon. Det pågår en betydelig slitasje av epitelet, både mekanisk og kjemisk, derfor foregår en uavbrutt utskiftning av epitelet, med en fullstendig utskiftning ila. 3-5 dager (5). En kontinuerlig bevoktning av tarmlumen og epitelet skjer via
intraepiteliale lymfocytter (IEL), dendrittiske celler og M-celler for å kunne sette i gang forsvarstiltak når det skulle oppstå (3, 5). Med en stadig utsettelse for orale antigen er det avgjørende å ha et immunsystem som ignorerer og tolererer harmløse antigen, oraltoleranse - denne balansen er enten brutt eller aldri oppstått hos dem med cøliaki (5). Uten oraltoleranse starter proinflammatoriske og immunologiske responser mot gluten og tarmvevet (5). Videre vil fokuset være samspillet mellom T-hjelpe celle (CD4+) og B-celler som resulterer i sekresjon av autoantistoffer.
3.3.2 Antistoffer ved cøliaki
Det er flere antistoffer assosiert med cøliaki. Pasientene danner, når de spiser gluten,
antistoffer mot deamidert glutenpeptider og mot autoantigenet transglutaminase 2 (TG2) (5).
Det at cøliakipasienter danner antistoffer mot glutenpeptider er ikke overraskende all den tid cøliaki skyldes en immunreaksjon mot gluten. Det at pasientene danner antistoffer mot TG2 er derimot overraskende. Dette tyder en autoimmun komponent ved cøliaki (4). Så hvorfor og hvordan dannes autoantistoffet anti-transglutaminase 2?
Autoantigenet – Transglutaminase 2 (TG2)
Transglutaminase 2 tilhører en familie kalsium-avhengig enzymer som katalyserer
posttranslasjonell modifisering av glutamin-aminosyrer i polypeptider (16, 17). Enzymet kan transamidere (kryssbinde) og deamidere (16, 17). Ved kryssbinding dannes en
isopeptidbinding mellom sidekjedene til glutamin og lysin som er et primært amin (16, 20). I fravær av amin-substrater i et miljø med lavere pH kan TG2 reagere med vann istedenfor et
15 primært amin (16). Resultatet er deamidering hvor glutamin er omdannet til glutamat og hvor det innføres en negativ ladning (4).
TG2 er uttrykt i mange vev og forekommer vanligvis i cytosol, men også ektracellulært (5, 16). TG2 er tilstede i endomysium¸ i bindevevet rundt glatte muskelceller (17), og det har betydning ved diagnostisering av cøliaki. Ved skade frigjøres TG2 og har i biologiske prosesser funksjoner som remodulering av matriks, sårreparasjon, celleoverlevelse og død, differensiering og migrasjon (16, 17). Med nøkkelrolle i flere viktige biologiske prosesser vil anomalier i TG2s ekspresjon, distribusjon eller regulering kunne ha patologisk betydning (16, 17).
Satt i sammenheng med cøliaki, observeres det ved skade eller hyperpermeabilitet av tarmepitelet, grunnet irritanter som toksisk glutenpeptider, frigjørelse av cytosolisk TG2 til ekstracellulær matriks (17). På grunn av høyt innhold av glutamin i gliadinpeptider, er disse peptidene ofte gode substrater for TG2 (17). Komplekser, gliadin-gliadin eller TG2-gliadin, virker som neoantigener og initierer en immunrespons, hos genetisk predisponerte personer, rettet mot både deamidert gliadin og TG2 (17).
3.3.3 Mekanismer for produksjon av antistoffer mot TG2
I følge immunologisk teori tilsier funn av IgA og IgG antistoff mot TG2 tilstedeværelse av TG2-spesifikke CD4+ T-celler. De TG2-spesfikke B-cellene trenger hjelp av CD4+ T-celler for å gjennomgå isotypeskifte og omdanning til plasmaceller (3). Imidlertid finnes det lite holdefunker for at slike TG2-reaktive CD4+ T-celler finnes (16). TG2 utrykkes i tymus noe som taler for at TG2-reative CD4+ T celler burde fjernes ved negativ seleksjon (21).
Dannelse av TG2-gluten-kompleks
Hvis ikke TG2-spesifikke CD4+ T-hjelpeceller finnes, eksisterer det da andre muligheter for T-celle hjelp? Det er foreslått en modell hvor hjelpen kommer fra glutenspesifikke T-celler (4). Denne modellen baserer seg på glutenpeptider og TG2 kan danne komplekser (17).
Modellen forutsetter gluten-TG2 komplekser kan føre til fremvisning av glutenpeptider til gluten-spesifikke CD4+ T-celler og aktivering av naive TG2-spesifikke B-celler (3).
Der den første modellen baserer seg på hapten-bærer-funksjon (16) der gluten tjener som bærer(immunogen), i en kovalent kryssbinding mellom TG2 og gliadin(gluten) (16). Se figur
16
4. Komplekset TG2-gliadin prosesseres av TG2-spesifikke B-celler, gliadin vises frem på HLA-DQ2/DQ8 molekylene til CD4+ T-celler (5, 16). Slik at TG2-spesifikke B-celler aktiveres (12) og starter å produsere autoantistoffet rettet mot TG2 (16).
Figur 4. TG2-spesifikke B-celler reseptor mediert opptak av TG2-gliadin-kompleks.
En annen hypotese foreslår at TG2, med enzymatisk aktivitet intakt, binder til BCR (12). TG2 fortsetter å kryssbinde substratene, hvorav glutenpeptid er et foretrukket substrat, i kovalente tverrbindinger til overflateproteiner på B-cellen (12). Se figur 5. Hvis TG2 kobler
glutenpeptider direkte på BCR, og selv er bundet til BCR, kan glutenpeptidet umiddelbart tas opp gjennom reseptor mediert endocytose (12) og deretter fremvise på MHC klasse
2-molekyler (3).
Figur 5. Enzymatisk aktiv TG2, bundet til BCR, som fortsetter å kryssbinde substrater. Her Glutenpeptid direkte bundet til BCR.
Revidert modell, for den glutenavhengige-produksjonen av antistoffer, forutsetter TG2s bruk av immunoglobuliner til substrat for å kryssbinde og lage kovalente tverrbindinger mellom
17 seg og til glutenpeptider (12). For at det skal kunne finne sted er det avgjørende at TG2 sin enzymatiske effekt er upåvirket, dvs. deamidering og kryssbinding (12). Tester av humane monoklonale antistoffer, viser at formen på IgD og til en viss grad IgM (dvs. Ig som normalt finnes på overflaten til naive B-celler), virker som substrat for TG2 som kovalent kryssbinder immunoglobulinene seg imellom eller glutenpeptider til B-cellens overflate (12, 18). Se figur 6. Kryssbinding av membranbundet BCR (Ig) eller kovalent binding til antigen er kjent for å senke terskel for aktivering av B-celler (3, 18). På den måten øker sannsynligheten for aktivering av naive TG2-spesifikke B-celler (18). Det kan forklares ved at flere BCR bringes nærme hverandre på membranoverflaten og fører til aktivering av B-celler (12). Sammen med kryssbinding, av BCR eller kovalente bindinger til antigen til BCR, hevdes et tidlig og
massivt utbrudd av plasmablaster, med en allerede eksisterende affinitet og autoreaktivitet mot TG2, å senke terskel for aktivering og medvirker til at naive B-celler produsere rikelig med avkom (18).Det kobler sammen gluten, T-celle aktivering og anti-TG2 produserende plasmaceller (12).
Figur 6. TG2 danner et multimer og samler BCR, ved å kryssbinde BCR og glutenpeptider.
T-celle avhengig B-celle respons
Mye tyder på at CD4+ T-celler har en sentral rolle i å aktivere TG2-spesifikke B-celler (12).
Det er vist sterk korrelasjon mellom gluten- og HLA-avhengige TG2-spesifikke antistoffer.
Som kjent er seleksjonen under affinitetsmodningen avhengig av å presentere antigen for T-celler, der tap av affinitet hos en B-celle ender med eliminasjon (18). Tilstedeværelsen av gluten-spesifikke CD4+ T-celler er godt dokumentert hos cøliakipasienter (12). B-celler, med TG2-spesifikke BCR, prosessere og presentere gluten på HLA-DQ-molekylene, kan aktivere gluten-spesifikke T-celler (18). For å si at B-celle responsen mot TG2 er T-celler avhengig,
18
forutsetter det TG2-spesifikke B-cellers evne å ta opp og så fremvise glutenpeptider til gluten-spesifikke T-celler (12).
3.3.4 Unike trekk i immunresponsen
Undersøkelse av vevsbiopsier viser at TG2-spesifikke plasmaceller er overrepresentert, med
Undersøkelse av vevsbiopsier viser at TG2-spesifikke plasmaceller er overrepresentert, med