col., 2007).
1.1.1 - Sensibilizadores da insulina
a) Metformina (MET)
Permanecem ainda desconhecidos os mecanismos exactos através dos quais a metformina exerce a sua acção. Contudo, esta parece aumentar a sensibilidade hepática à insulina, o que tem como resultado a diminuição da glicose hepática através da supressão da gluconeogénese e glicogenólise (Goodarzi e Bryer-Ash, 2005). A metformina aumenta, ainda que de uma forma modesta, a entrada de glicose a nível periférico, a oxigenação dos ácidos gordos (Bailey, 2005). Os efeitos da metformina parecem, pelo menos em parte, mediados pela proteína cinase activada pela adenosina monofosfato (AMPK); contudo, ainda não é claro se esta via representa o alvo único e específico deste fármaco.
A administração deste sensibilizador de insulina a indivíduos obesos aumentou os níveis de “glucagon-like peptide-1” (GLP-1), podendo esse efeito dever-se à estimulação directa da secreção de GLP-1 ou à redução da secreção dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) (Mannucci e col., 2001; Lenhard e col., 2004).
Fu n ção d as c é lu las β (% β) Anos FASE 1 DMT2 FASE 2 DMT2 FASE 3 DMT2 Diagnóstico
Estilo de vida +/- monoterapia Terapia oral
combinada Insulina
FASES DA DMT2
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A metformina melhora a acção da insulina, diminuindo os riscos cardiovasculares e a HbA1c, e permite ao doente a perda de peso, ou pelo menos a sua manutenção. Uma vez que este fármaco não exerce a sua acção por aumento da secreção de insulina, o número de episódios de hipoglicemia induzidos pela sua utilização em monoterapia é baixo. Porém, apresenta como efeito adverso a intolerância gastrintestinal, normalmente manifestada por náuseas, dor abdominal e diarreia (Cefalu, 2007).
b) Tiazolidinedionas (TZD)
Em 1997 foi comercializada a primeira tiazolidinediona (TZD) para o tratamento da DMT2, acompanhada de alguma controvérsia, explicada pela toxicidade hepática do fármaco. Actualmente encontram-se comercializadas dois tipos de TZD, a Rosiglitazona e a Pioglitazona, ambas utilizadas numa fase mais tardia do tratamento da diabetes tipo 2. Seria de esperar que estes agentes, ao serem sensibilizadores da insulina, aumentassem directamente a sensibilidade da insulina no músculo, o que na verdade não acontece, uma vez que o primeiro efeito das TZDs é a alteração da transcrição de um gene (Cefalu, 2007), através da ligação ao ―peroxisome proliferated activated receptor-γ” (PPAR-γ), expresso no tecido adiposo, células β pancreáticas, endotélio e macrófagos (Nathanson e col., 2009). Com esta ligação, os genes que modulam o metabolismo dos ácidos gordos livres encontram-se afectados, havendo uma redução, de aproximadamente 20 a 40%, nos ácidos gordos livres circulantes devido a um aumento de sinalização do receptor da insulina. Esta classe de agentes antidiabéticos melhora a função das células β ao diminuir a lipotoxicidade nas mesmas; todavia, o aparecimento de edemas e o aumento do peso em diabéticos submetidos a tratamento com tiazolidinedionas, parecem ser limitações à sua utilização (Sheehan e col., 2003).
Introdução – Capítulo IV
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1.1.2 - Secretagogos
c) Sulfonilureas
A classe de agentes antidiabéticos mais antiga (1950), e soberana do mercado por muitos anos, é denominada de sulfonilureas, sendo geralmente classificadas de 1ª, 2ª e 3ª geração. Recentemente é utilizada apenas em fases mais tardias da doença.
A actividade deste fármaco identifica-se com a conexão com o receptor sulfonilurea-1 (SUR-1), associado a canais de K+, nas células β pancreáticas (Virally e col., 2007). A comunicação do ligando-receptor resulta no fecho dos canais de K+, assim como na diminuição do seu efluxo, despolarização da membrana e consequente aumento do influxo de Ca++ que, por sua vez, leva à exocitose dos grânulos de insulina.
Apesar da diminuição absoluta de HbA1c durante o primeiro ano de tratamento da diabetes tipo 2, as sulfonilureas apresentam como efeitos secundários hipoglicemia (número de casos difere consoante o tipo utilizado) e aumento de peso (± 2kg) (Lebovitz e col., 1992).
d) Secretagogos não-sulfonilureia
A Repaglinida e Nateglinida são dois agentes secretagogos de insulina, não considerados sulfonilureias. A Repaglinida é um derivado do ácido benzóico, introduzido em 1998. A Nateglinida foi inserida no mercado três anos mais tarde e é um derivado do aminoácido D-fenilalanina. Ao contrário das sulfonilureias, estes dois fármacos estimulam a libertação da primeira fase de insulina, de uma maneira dependente de glicose. Esta explosão rápida de insulina despoletada por uma refeição tem bastantes benefícios, como a rápida supressão da neoglucogénese, aumento da sensibilidade de insulina e, consequentemente, uma maior captação da carga de glicose. A estimulação rápida e curta de libertação de insulina reduz o risco de hipoglicemia e limita a exposição à hiperinsulinemia (Davies, 2002).
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e) Inibidores α-glucosidase
Os inibidores de α-glucosidase são agentes que atrasam a absorção de glicose pelo tracto gastrintestinal.
Actualmente, a Ascarbose e o Miglitol são os dois inibidores da absorção de glicose comercializados. Ambos são inibidores competitivos da ligação de oligossacarídeos à enzima α-glucosidase (Cefalu, 2007). Encontrada no intestino delgado, esta enzima cliva oligossacarídeos em monossacarídeos, para poderem depois ser absorvidos. Os inibidores da enzima ao dificultarem a ligação e a degradação dos oligassacarídeos atrasam a absorção dos hidratos de carbono ingeridos, regulando os níveis de glicose pós-prandial, diminuindo-os, e apenas moderando a glicose plasmática em jejum e a HbA1c (Van de Laar e col., 2005).
Apesar de inferiores em relação a outros agentes, devido ao baixo controlo glicémico e distúrbios gastrintestinais, os inibidores da α-glucosidase não causam hipoglicemia ou aumento da massa corporal (Sheehan e col., 2003).
f) Insulina
Inversamente à diabetes tipo 1, onde a insulina é inexistente, na DMT2 a secreção de insulina pelas células do pâncreas é normal ou apenas insuficiente, pelo menos em estadios mais moderados. A falha nas células β é progressiva, como já referido, podendo tornar-se necessária a administração de insulina exógena na fase mais tardia da doença, de modo a controlar adequadamente a hiperglicemia (UKPDS, 1998).
O objectivo da terapia com insulina exógena é o de mimetizar a insulina endógena, segregada de forma normal e fisiológica em indivíduos não diabéticos. Originalmente, este tratamento tinha uma acção muito rápida e de curta duração, reduzindo a produção hepática de glicose e aumentando a captação periférica (Nathanson e col., 2009). A limitação da administração intravenosa de insulina é a dificuldade em optimizar o controlo glicémico, podendo o doente necessitar de múltiplas injecções diárias. No sentido de ultrapassar esta barreira, vias alternativas na administração da insulina têm sido estudadas, e incluem as vias nasal, oral, dérmica e pulmonar (Cefalu, 2007). Até então, a via pulmonar tem mostrado os melhores resultados na melhoria do controlo glicémico em DMT2 (Rosenstock e col., 2005).
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