Concentração da glicose plasmática
Normal
Jejum < 6,1 mmol/l (110 mg/dl)
2 horas após sobrecarga oral < 7,8 mmol/l (140 mg/dl)
Anomalia da tolerância à glicose (ATG) ou
Diminuição da tolerância à glicose (DTG)
Jejum (se medida) ≤ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) 2 horas após sobrecarga oral ≥ 7,8 mmol/l e < 11,1 mmol/l (≥140 mg/dl e < 200 mg/dl)
Anomalias da glicemia em jejum (AGJ)
Jejum ≥ 6,1 mmol/l e <7,0 mmol/l (≥110 mg/dl e <126 mg/dl)
2 horas após sobrecarga oral (se medido) <7,8 mmol/l (140 mg/dl)
Diabetes Mellitus
Jejum > 7,0 mmol/l (126 mg/dl)
2 horas após sobrecarga oral ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)
Nota: sobrecarga oral de glicose = 75g de glicose anidra.
As condições que predispõem para uma manifestação da diabetes, e que incluem um comprometimento da glicose em jejum e uma anomalia da tolerância à glicose, não são apenas de interesse académico, uma vez que, quando não tratados, cerca de 7% dos indivíduos com estes problemas podem progredir para uma situação de diabetes, a cada ano (Diabetes Prevention Program Research Group, 2002; Tuomilehto e col., 2001). Para além disso, anomalias na tolerância à glicose podem resultar num aumento do risco de doenças macrovasculares (Stumvoll e col., 2005).
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5 - Fisiopatologia da hiperglicemia
Para entender os mecanismos celulares e moleculares responsáveis pela DMT2 é necessário conhecer os processos pelos quais a glicemia é controlada.
A insulina é a hormona chave para a regulação da glicose sanguínea. A normoglicemia é mantida principalmente pelo equilíbrio entre a acção e a secreção da insulina, apesar de existir também a contribuição de uma hormona de efeito contrário, a glucagina.
Funcionando como um ciclo, a célula pancreática normal adapta-se às mudanças de acção da insulina, respondendo a uma diminuição desta com um aumento da regulação da sua secreção, e vice-versa.
Na DMT2, a função das células β é inadequadamente baixa para o grau de sensibilidade de insulina. E, infelizmente, agrava ao longo do tempo, pois quando a acção da insulina diminui (com o aumento da obesidade, por exemplo) o sistema tenta compensar por um aumento de função celular. Porém, a uma certa altura, as concentrações de glicose sanguíneas em situações de jejum ou de 2h após uma carga de glicose irão aumentar ligeiramente. Este aumento agrava-se com o tempo, transformando-se num dano continuado, maioritariamente pela toxicidade da glicose, contribuindo para a falência das células β (Stumvoll e col., 2005). Assim, mesmo com uma reserva celular teoricamente ilimitada, a resistência à insulina abre o caminho para a hiperglicemia sustentável que dá origem à DMT2.
Contribuindo para a fisiopatologia da hiperglicemia, encontra-se também a produção aumentada de glicose hepática. Esta é estimulada pela glucagina que, por sua vez, é erradamente libertada devido a um defeito nas células α pancreáticas. Adicionalmente, também níveis aumentados de AGL libertados pelo TA, por exemplo em caso de obesidade, estimulam o fígado a sintetizar glicose (Fig. 8).
Assim, o aumento da glucagina e a diminuição de insulina causam um aumento da gluconeogénese hepática e, desta forma, contribuem para a subida da glicemia em jejum e pós-prandial (Gallwitz e col., 2007).
Introdução – Capítulo I
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Figura 8 – Modificações primárias da DMT2. Na DMT2 observa-se uma diminuição dos efeitos da insulina, por insulino-resistência nos tecidos alvo, como o fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo, e um aumento da secreção da glucagina pelo pâncreas, aumentando a produção de glicose pelo fígado.
6 – Papel da insulina
A insulina é a maior hormona anabólica e a sua acção é essencial para o desenvolvimento e crescimento de tecidos específicos e manutenção da homeostase da glicose. Esta hormona é secretada pelas células β pancreáticas, principalmente em resposta aos níveis circulantes aumentados de glicose, depois de uma refeição.
Quando em estado de jejum, a secreção de insulina é suprimida, o que leva ao aumento da gluconeogénese e quebra do glicogénio, no fígado, aumentando os níveis séricos de glicose. Já no estado de saciedade, a insulina libertada pelas células β tem uma acção reversa, pois inibe a glicogenólise e a gluconeogénese, aumentando a captação e utilização da glicose periférica e diminuindo a lipólise e proteólise. Ou seja, o excesso de glicose ingerido é convertido em glicogénio, triglicerídeos (TG) e proteínas. Portanto, quanto mais glicose chega às células do fígado, maior é a metabolização e o armazenamento como glicogénio ou a conversão em AGL. Estes são ―empacotados‖ como TGs nas lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), para o transporte no sangue e depositadas no tecido adiposo, contribuindo para a obesidade (Guyton e col., 2006).
Secreção de insulina Pâncreas Cérebro Fígado Músculo Tecido Adiposo Apetite Obesidade Insulino-resistência Produção de glicose Glicose plasmática Glicose plasmática Captação de glicose Insulino-resistência Lipólise AG Livres
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6.1 - Secreção de insulina na DMT2
Como já foi mencionado, a DMT2 é definida em resultado de defeitos na secreção de insulina, na sensibilidade a ela e na função das células β. A disfunção das células incluí anomalias na pulsatilidade e na cinética da secreção de insulina, bem como anomalias na quantidade e qualidade da mesma, e perda das células β e sua evolução (Virally e col., 2007).
A secreção de insulina é estimulada pela entrada de glicose nas células β do pâncreas, através dos transportadores de glicose-2 (GLUT2). Ao ser degradada por diferentes enzimas, a glicose resulta na formação do piruvato que, por sua vez, é utilizado pela mitocôndria, com o objectivo de formar ATP. Este é essencial para a formação de energia necessária para a despolarização da membrana, que, com mais alguns passos adicionais, resulta na libertação da insulina contida em grânulos (Fig. 9) (Stumvoll e col., 2005).
Figura 9 – Mecanismo de secreção de insulina dependente de glicose nas células β (adaptado de Stumvoll e col., 2005). A secreção de insulina é estimulada pelos níveis elevados de glicose no sangue. Esta tem início na captação de glicose pelos transportadores GLUT 2 e toda a fosforilação da glicose leva a um aumento da
razão ATP/ADP. Este aumento inactiva os canais de K+ que despolariza a membrana, levando a um aumento
da entrada dos iões de cálcio e, consequentemente, a uma libertação exocítica da insulina dos grânulos e da célula. Captação de glicose Libertação de insulina Glucocinase Glicólise Respiração Canal de K+ dependente de ATP Despolarização Canal de Ca++ dependente de voltagem Grânulos libertadores de insulina Ca+ +
Introdução – Capítulo I
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