Kvinnelige musikeres posisjonering i jazzfeltet

A análise dos Scatchards foi feita através do programa GraphPad Instat tm., GraphPad software V 2.05., Copyright (c). Os resultados que obedeciam a uma distribuição paramétrica foram analisados por Análise de Variância (ANOVA) com teste de Student Newman Keuls (post hoc) pelo programa GraphPad Prism versão 3.00 para Windows, GraphPad Software, San Diego California USA. Copyright (c) 1994-1999 por GraphPad Software. Os dados não paramétricos (percentagens) foram analisados pelo mesmo programa utilizando o teste do qui-quadrado. O mesmo programa (GraphPad Prism) foi utilizado para confecção dos gráficos apresentados neste trabalho. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas a partir de p< 0,05.

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Introdução

O uso da cocaína tem sido constantemente associado à ocorrência de efeitos tóxicos. Há relatos de convulsões associadas ao uso da droga por aproximadamente um século (BOSE, 1902; PULAY, 1922). Em particular, a incidência de convulsões associadas com a ingestão de grandes doses tem aumentado significativamente nos últimos anos (WETLI & MITTLEMAN, 1981; JONSSON et al., 1983; MYERS & EARNEST, 1984; LOWENSTEIN et al., 1987; ALLREDGE et al., 1989; CHONG-KWONG & LIPTON, 1989; FARRAR & KEARS, 1989; CONWAY et al., 1990; PASCUAL-LEONE et al., 1990).

A ação farmacológica central de drogas convulsivantes parece ser mediada primariamente por mecanismos envolvendo o complexo ionóforo benzodiazepina/GABA-Cl- e/ou complexo ionóforo NMDA-Ca++. Os efeitos tóxicos e algumas vezes fatais da cocaína são freqüentemente relacionados à excitação do SNC, a qual é constantemente manisfestada pela ocorrência de convulsões.

A cocaína produz efeitos tóxicos e uma variedade de outros efeitos fisiológicos e comportamentais através da sua interação com vários sítios receptores do SNC. É bem conhecido que a cocaína inibe a captação neuronal de dopamina (DA), noradrenalina (NA) e serotonina (5HT) e que os transportadores para estes neurotransmissores são marcados pela [3H]-cocaína (REITH et al, 1983; MADRAS et al., 1989). Além disso, outros estudos de receptores mostraram que a (-)cocaína interage com receptores colinérgicos muscarínicos e sigma no cérebro (SHARKEY et al., 1988a,b). Finalmente, é amplamente reconhecido que os potentes efeitos anestésicos da cocaína são mediados primeiramente por interações com canais de sódio.

Trabalhos anteriores (RITZ & GEORGE, 1992) tentaram elucidar quais sítios de ligação estariam mais relacionados com a ação convulsivante da cocaína. Para isto utilizaram análise de sítios múltiplos procurando identificar entre os transportadores de DA, NA e 5HT, receptores sigma e receptores colinérgicos M1 e M2 quais os envolvidos com o início das

convulsões induzidas por cocaína. Os resultados mostraram que o transportador de 5HT era o sítio primário da ação convulsivante da droga e observou-se que quanto maior a afinidade dos compostos relacionados testados à cocaína, como norcocaína (metabólito da droga),

tropococaína, procaína, cloroprocaína, dentre outros, pelo transportador de 5HT maior era a potência pró-convulsivante. Além disso, os achados deste estudo sugeriram que a ligação a sítios receptores sigma e muscarínicos atenuavam as propriedades convulsivantes da cocaína e dos compostos relacionados à droga (RITZ & GEORGE, 1992). Especialmente, quanto maior a ligação das drogas cocaína-símile aos receptores sigma, ou muscarínicos M1 ou M2, menos

potentes eram estes compostos na produção das convulsões.

Assim, enquanto o ínicio da atividade convulsivante poderia depender primariamente da afinidade da cocaína por sítios de ligação associados ao transportador de 5HT, a ocorrência eventual de uma convulsão parecia depender de uma soma final das interações da cocaína, não apenas com o sistema serotonérgico, mas também com os sistemas neuronais sigma e muscarínico. Outros resultados de trabalhos anteriores também indicaram que as interações da cocaína com canais de sódio ou com sítios de ligação dopaminérgicos e noradrenérgicos não estavam associados com os efeitos convulsivantes de drogas psicoestimulantes (RITZ & GEORGE, 1992). Porém, estes achados prévios devem ser considerados com cautela, visto que foram derivados de análise correlacional entre estudos de binding e estudos comportamentais.

Apesar dos efeitos da cocaína sobre a captação da dopamina estarem bem estudados, os fatores fisiológicos que afetam a liberação e captação da DA nas terminações nervosas não estão claramente definidos. Por exemplo, existem evidências de uma variedade de experimentos que sugerem a participação de aminoácidos excitatórios no mecanismo de liberação de dopamina no corpo estriado (CHERAMY et al., 1986; CARTER et al., 1988; FREED & CANNON-SPOOR, 1990). Várias desordens no SNC, tais como convulsões e isquemia cerebral, são atribuídas a uma superestimulação do receptor NMDA por aminoácidos excitatórios. Isto promove uma concentração intracelular excessiva de íons cálcio o que pode culminar com morte celular (MAYER & MILLER, 1990; YOUNG & FAGG, 1990).

Neste capítulo procurou-se estudar a influência de manipulações farmacológicas na iniciação das convulsões induzidas por cocaína. Como algumas das drogas escolhidas também são utilizadas no tratamento de patologias associadas ao vício pela cocaína, também

neste capítulo é analisado a influência destas drogas nas covulsões e morte induzidas por cocaína.

OBJETIVOS

O presente capítulo tem como objetivo:

– Determinar a dose convulsivante e letal da cocaína a ser utilizada em todo o estudo;

– Investigar através de manipulações farmacológicas os possíveis sítios que possam estar relacionados à iniciação das convulsões induzidas por cocaína;

– Avaliar os possíveis riscos resultantes da exposição dos viciados a medicações utilizadas no

tratamento de patologias causadas pelo abuso da cocaína, como antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos e estabilizadores do humor.

RESULTADOS

1. DETERMINAÇÃO DA CURVA DOSE-RESPOSTA PARA AS CONVULSÕES E MORTE INDUZIDAS POR COCAÍNA

Cinco doses de cocaína foram utilizadas para a determinação da curva dose- resposta da droga para a indução de convulsões e morte. Após administração intraperitoneal de cocaína nas respectivas doses os animais foram observados por 30 min para a determinação da latência para o início das convulsões e incidência de morte. Este tempo de observação (30 min) foi escolhido baseado em trabalhos anteriores que mostraram que a percentagem de convulsões e letalidade que ocorre nos 15 ou até 60 min após a injeção da droga não é diferente (RITZ & GEORGE, 1992; 1997a,b). No presente estudo foi observado que 90 % das convulsões e morte ocorriam 4 - 15 min após a administração da droga. Desta forma o tempo de observação definido foi de 30 min para prover uma margem de segurança maior.

A Tabela 1-1 mostra que as doses mais baixas de cocaína 10 e 30 mg/kg não foram hábeis na indução de convulsões. A dose de 60 mg/kg produziu convulsões em 40 % dos animais, porém nenhuma morte, enquanto doses mais altas como 90 e 120 mg/kg produziram convulsões em todos os animais (100 %). Assim, a dose de 90 mg/kg foi escolhida para realização deste trabalho pois esta induziu convulsões em 100 % dos animais dos quais 40 % morreram, o que se encaixava bem no objetivo geral do nosso trabalho, ou seja, estudar as convulsões e morte induzidas por cocaína. A dose de 120 mg/kg não foi escolhida porque induziu a morte em 100 % dos animais.

Tabela 1-1

Dose de cocaína