Variação 2-3 anos pré- patente
Variação 1-2 anos pré- patente
Variação entre 1 ano pré- patente e 1 ano pós- patente
Variação 1-2 anos pós patente
48
Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Sinvastatina Lovastatina
SN Nº SN Nº SN Nº SN Nº SN Nº 054 0 042 0 057 0 065/6 0 062 0 058 3 046 10 056 22 067/8 1 064 0 060 1 048 2 060 15 070 4 069 0 062/3 4 069 5 067 2 064 0 074 0 071 19 075 0 073 8 076 23
Tabela Nº 28 – Número de alterações por fármaco. Nº - número de alterações contabilizadas; SN – supplement number; linha vermelha representa a divisão entre pré-patente e pós-patente.
Discussão
Ao longo do período analisado, foram encontradas 120 alterações em 24 RCMs analisáveis. Nesta contabilização dos RCMs apenas foram considerados aqueles a que foi possível ter acesso, não se contabilizando as situações em que o acesso não foi possível pelo documento não se encontrar disponível no site da FDA, o que corresponde a uma média de 6,26 alterações por RCM [0,70-11,83; IC 95%]. No entanto, as alterações não disponíveis no site da FDA são alterações consideradas não relevantes para o profissional de saúde (por ex. modificação da morada do titular), pelo que a relevância para este estudo é mínima.
É possível verificar que ao compararmos o período pré-patente e o período pós-patente, foi neste último que existiram mais alterações (75 vs 45). Dentro do grupo pós-patente, é possível verificar que é no período temporal que decorre no primeiro ano após o fim da patente que se encontram mais alterações, 41 (34% das alterações), o que também acaba por ser o ano em que decorreram mais alterações em todo o período temporal. Este achado é interessante, uma vez que no ano imediatamente anterior apenas se registaram 18 alterações, o equivalente a cerca de 44% do número de alterações registadas no ano seguinte. Isto equivale a um crescimento de 239% do número de alterações de um ano para o outro. Embora estes dois anos não sejam aqueles em que existiram um maior diferencial (entre o penúltimo e último ano da patente e entre o 2º e 3º ano após a queda da patente há crescimentos superiores no número de alterações reportadas), estes dois anos são particularmente importantes, uma vez que são os dois anos que estão em relação mais próxima com o fim da patente e em que teoricamente estas submissões
49 poderão ter maior influência nas decisões de entrar no mercado farmacêutico como genérico.
No entanto, fazendo uma análise específica de fármaco a fármaco vemos que não existe um padrão comum a todos eles. A pravastatina, a fluvastatina e a atorvastatina apresentam um padrão de maior número de alterações submetidas no período pré-patente, embora na atorvastatina essa diferença seja residual (22 vs 19 alterações), sendo que as 22 alterações encontradas no período pré-patente na atorvastatina ocorrem no primeiro ano pré-patente, a cerca de 3 anos da data de expiração, ao invés das 19 alterações ao RCM que surgem no primeiro ano pós-patente. Nas restantes estatinas vigora o padrão de maior número de alterações submetidas no período pós-patente sendo que na lovastatina apenas se registaram alterações aos RCMs no período pós-patente.
O fármaco em que menos alterações se verificaram foi a pravastatina, com apenas 4 alterações, enquanto o fármaco em que se verificaram mais alterações foi a atorvastatina, com 41 alterações seguido da sinvastatinta, com 37 alterações. Curiosamente, estas duas estatinas correspondem às duas estatinas com maior quota de mercado, sendo que em 2009 o Lipitor®
(atorvastatina), Zocor® (sinvastatina) e o seu genérico dominavam cerca de 77% do mercado
(48).
Naturalmente, os capítulos dos RCMs sujeitos a mais alterações foram os dos avisos e precauções, juntamente com as interações medicamentosas e reações adversas, já que são os capítulos que têm maior probabilidade de virem a sofrer alterações ao longo do tempo de vida de um fármaco.
Quanto à relevância das alterações, não é surpresa que 83 das 120 alterações sejam consideradas muito relevantes, já que o tipo e a importância das informações presentes nos RCMs praticamente obrigam a essa classificação por inerência. Ao comparar a relevância das alterações pré-patente e pós-patente, mesmo tendo em conta as diferenças entre o número de alterações submetidas pré e pós-patente, verificamos que o aumento de alterações reportadas no período após a patente foi praticamente feito à custa de alterações muito relevantes, mantendo-se o mesmo número de alterações relevantes e com uma diminuição do número de alterações pouco relevantes.
50 submetidos pós-patente, que são os que têm maior potencial de interferir com as vendas dos medicamentos genéricos, já que em teoria nesse período já estariam em jogo pelo menos um medicamento genérico com a mesma substância ativa, vemos que estes andam entre 1 e 3 RCMs num espaço temporal de 3 anos, sendo que a lovastatina é o único fármaco com 3 RCMs submetidos. Tendo estes dados em conta, é difícil acreditar que, no máximo, a alteração de 3 RCMs num medicamento genérico no prazo de 3 anos porque o laboratório do medicamento de marca submeteu essas alterações ao RCM seja um fator com grande influência na decisão de comercializar um medicamento genérico ou que possa causar uma grande quebra comercial num medicamento genérico já presente no mercado. Se considerarmos que a grande maioria dos medicamentos genéricos nos EUA submete-se a um processo ANDA com excepção “paragraph IV”, sendo que o medicamento que garante primeiro essa aprovação por parte da FDA tem o direito a 6 meses de exclusividade. Tendo em conta que durante este período de exclusividade o medicamento genérico é colocado com um preço apenas ligeiramente abaixo do medicamento de marca (48), as possíveis contrapartidas comerciais que essa mesma alteração poderá provocar são ainda mais residuais. No entanto, se tivermos em conta o mercado no seu conjunto, podemos verificar que a submissão de alterações importantes de segurança aos RCMs poderá levar a que um conjunto de medicamentos com uma determinada substância ativa perca quota de mercado relativamente a outros medicamentos com outras substâncias ativas. Neste sentido, é interessante analisar o fenómeno que ocorreu com a lovastatina e sinvastatina, desenvolvidas pela Merck Sharp & Dohme. A lovastatina foi lançada em 1987, sendo a primeira estatina a ser lançada no mercado. Em 1991, a sinvastatina foi lançada no mercado, sendo que era um fármaco mais eficaz a baixar o colesterol. Logo após ter sido lançada a sinvastatina, a quota de mercado da lovastatina, que praticamente dominava o mercado apesar da concorrência da pravastatina, reduziu substancialmente, sendo lógico que a Merck Sharp & Dohme deliberadamente canibalizou a lovastatina em detrimento da sinvastatina. Não é assim de estranhar que no período de análise não tenham sido submetidas alterações aos RCMs no período pré-patente e que tenham sido submetidos 3 RCMs com um total de 22 alterações após a perda da patente, beneficiando assim a sinvastatina com estes novos problemas de segurança detetados com a lovastatina e ao mesmo tempo tentando impedir um possível crescimento na quota de mercado da lovastatina com a entrada dos medicamentos genéricos.
51 Figura Nº 1 – Quota de mercado do Mevacor e o efeito da entrada do Pravachol e Zocor no mercado (2).
Analisando os pedidos de aprovação para comercialização dos genéricos para os medicamentos em análise nesta investigação com os dados presentes no Drugs@FDA verificamos que foram introduzidos genéricos no mercado logo no dia de queda de patente em todas as estatinas, com excepção da pravastatina que teve um atraso de 4 dias na entrada do mercado.
Substância ativa Data do fim de patente Aprovação da FDA do 1º genérico Nº de genéricos aprovados no 1º ano pós-patente Nº de genéricos aprovados no 2º ano pós- patente Nº de genéricos aprovados no 3º ano pós- patente Nº de genéricos aprovados no total Pravastatina 20/04/2006 24/04/2006 8 4 2 15 Fluvastatina 11/04/2012 11/04/2012 2 - - 4 Atorvastatina 30/11/2011 30/11/2011 7 1 - 8 Sinvastatina 23/06/2006 23/06/2006 8 2 - 16 Lovastatina 17/12/2001 17/12/2001 7 - - 10
Tabela Nº 29 – Genéricos aprovados nos primeiros 3 anos após a perda de patente
Assim sendo, e assumindo que este estudo apenas se propunha a realizar uma análise de conteúdos, pensa-se que a haver algum tipo de vantagem na submissão de alterações aos RCMs no prazo de término da patente, esta será sobretudo na vantagem comercial que as marcas
52 podem criar ao “esconder” certas situações de segurança adversas que poderiam limitar a sua venda e penetração no mercado. Para além do mais, este tipo de conclusão apenas é possível retirar-se de situações em que haja uma investigação por entidades regulamentares às instalações e comunicações internas das companhias, como os casos paradigmáticos já referidos na introdução desta análise (por exemplo o caso da Vioxx®).
Atualmente sabe-se que nos casos em que o medicamento original tem bastante mercado, as companhias farmacêuticas costumam lançar os seus medicamentos genéricos no mercado no dia em que a patente do fármaco termina (1,49–51). Aliás, e segundo o que foi focado na introdução deste estudo, a absorção dos genéricos da quota de mercado do fármaco original é extremamente rápida e eficaz, especialmente com medicamentos dispendiosos como comprova o exemplo do Prozac® (1,13,49). No entanto, comercialização nem sempre é sinónima de
tomada válida de quota de mercado, pois esta depende também da capacidade comercial do novo genérico de penetrar no mercado. O facto de isto se verificar na grande maioria dos casos é em parte explicativo do esforço que muitas companhias investem no desenvolvimento de estratégias de prolongamento da patente, quer pela tentativa de garantia de mais 6 meses de exclusividade da patente após o prazo de término da patente por alargar a utilização do fármaco à idade pediátrica ou de outras ainda mais agressivas, como algumas utilizadas pelo Lipitor®
(atorvastatina), como lançamento de cartões de copagamento de 4 dólares com a compra do Lipitor® e que tinham validade superior ao tempo da data da perda da patente, bem como planos
com farmácias que garantiam entregas gratuitas em casa das caixas de Lipitor® aos doentes
(48). Para além do mais, a Pfizer celebrou na altura um acordo com a primeira companhia farmacêutica que produziu um genérico da atorvastatina, a Ranbaxy®, com o prorrogar da data
de fim de patente de Junho para Novembro de 2011 (48).
Também é necessário ter em conta a especificidade do mercado do medicamento nos EUA, o que poderia fazer com que com a política atrás enunciada, as companhias com fármacos genéricos que ponderassem entrar no mercado mais tarde acabassem por desistir de entrar. Utilizando os dados que se apuraram com a evolução dos preços com a entrada do genérico sinvastatina no mercado norte-americano, aos 6 meses pós-patente, o preço da sinvastatina era de cerca de 81% do valor do Zocor® (sinvastatina) e aos 12 meses era de 40% (48). Se tivermos
em conta o ANDA e os 180 dias de exclusividade, apenas a primeira companhia a lançar genérico acaba por estar numa posição forte, sendo que as restantes, com a dispersão de fármacos genéricos em competição no mercado não têm um forte incentivo financeiro na
53 comercialização, mais ainda se supusermos que a companhia mãe realiza várias alterações, diminuindo ainda mais a margem de lucro da companhia com fármaco genérico.
É necessário realçar as limitações e debilidades existentes neste estudo. Um dos principais pontos deve-se ao alcance do estudo. Este trabalho tem como objetivo definido a realização de uma análise de conteúdos de forma a avaliar o número e o tipo de alterações existentes nos RCMs do grupo farmacológico definido para o estudo num prazo temporal pré-estabelecido, embora o que realmente motivou esta pesquisa tenha sido tentar perceber se o número, o tipo e o timing em que as alterações são colocadas poderiam fazer parte da estratégia de vendas do medicamento e da estratégia global da companhia, levando a uma modificação da quota de mercado dos medicamentos, incluindo dos genéricos.
No entanto, existem alguns problemas no tipo de conclusão que se pode retirar dessa hipotética modificação. Primeiro, nem todos os grupos farmacológicos são iguais e, por isso, um padrão semelhante no que toca às alterações reportadas em dois grupos farmacológicos distintos não é suficiente para determinar a existência de uma tendência. O tipo de doença que esses fármacos tentam controlar, o número de doentes que podem abranger, o perfil de segurança associado ao fármaco, a equivalência terapêutica que os constituintes desse mesmo grupo farmacológico possam ter, o prazo temporal dos fármacos que se comparam, a sua posição relativa dentro das escolhas terapêuticas existentes consideradas de primeira linha em determinada patologia são algumas das muitas considerações a ter em conta nesta análise e que influenciam claramente a maneira como os dados deverão ser analisados, principalmente na perspetiva comercial e financeira que foi apresentada na introdução desta tese. Não é possível comparar os dados de um grupo farmacológico para uma patologia rara com os dados de um grupo farmacológico para uma patologia que tem uma prevalência de 20 ou 30% da população. Um fármaco para uma patologia rara tem um número de expostos de poucos milhares-ano, enquanto um fármaco para uma patologia bastante frequente tem um número de expostos de várias centenas de milhões-ano. O mesmo se passa quando comparamos um fármaco que tem um perfil de reações adversas e interações medicamentosas que inspira muita precaução e que é uma opção terapêutica de fim de linha com um fármaco sem reações adversas de maior, considerado seguro para a esmagadora maioria dos doentes e que seja considerado como a terapêutica de primeira linha no tratamento da patologia. É lógico que haja um estímulo competitivo muito maior para estes grupos farmacológicos seguros que são utilizados por um grande número de doentes. Normalmente, estes “fármacos ideais” (para as companhias farmacêuticas) têm uma
54 concorrência feroz no mercado e essa competitividade pode levar a que se seja “criativo” nos meios utilizados para ganhar o mínimo de vantagem possível em relação à concorrência.
Segundo, mesmo que em grupos farmacológicos de caraterísticas semelhantes se encontre essa tendência, é certo que apenas seria possível afirmar que essa determinada tendência no reportar de alterações aos RCMs no período próximo ao do término da patente com objetivos puramente comerciais tendo por base documentos internos das companhias farmacêuticas, uma vez que esta submissão das alterações de forma planeada e protelada para um determinado período do tempo comercial do fármaco em vez de serem submetidas as alterações no momento em que foram detetadas pela companhia farmacêutica iria violar os regulamentos vigentes na regulação das alterações ao RCM por motivos de segurança. Apesar da afirmação de que há atraso de veiculação de informação até à perda de patente poder ser violenta, há dados públicos (falsificação de números de estudos, pressões sobre investigações e viés de publicação, ocultação de informação de segurança) que suportam esta ocorrência com vários produtos; e os dados que obtivemos mostram que há uma clara diferença nas alterações ao RCM antes e depois da perda de patente. Assumindo que os titulares, no momento da perda de patente reduzem significativamente a equipa que trabalha o produto, é ainda mais relevante que com a equipa reduzida seja produzida mais informação de segurança relevante para o produto e perfil benefício/risco neste período do que no período de patente.
A principal limitação metodológica prende-se com o facto de se estar a analisar várias moléculas com introduções no mercado em anos diferentes. Isto poderá implicar que na altura em que foi lançada a primeira molécula no mercado não houvesse uma tão adequada atenção à deteção de sinais de alerta como num período mais recente, em que as exigências de segurança sejam já muito maiores. Para além do mais, ao se comparar os mesmos períodos (pré e pós- patente) em fármacos com um desfasamento de alguns anos, poder-se-á verificar a descoberta de novos eventos adversos de segurança que poderão ser comuns a todo o grupo farmacológico, mas em que essa alteração apenas se veja refletida nesta análise num RCM de um único fármaco por coincidência entre o período de análise e o momento da descoberta deste evento adeverso de segurança transversal a todo o grupo farmacológico. Este fenómeno pode-se verificar na deteção do efeito que as estatinas têm na elevação da HbA1c. Esta alteração foi encontrada em 2012, o que se fez refletir na análise ao Lipitor® e Lescol®, que partilham
praticamente o mesmo período de análise, ao ponto de os RCMs que fazem pela primeira vez referência a este aumento da HbA1c terem sido submetidos no mesmo dia em ambos os
55 medicamentos.
Figura Nº 2 – Timeline dos medicamentos em análise
Apesar da importância das estatinas, estas tiveram apenas 2 novos medicamentos entrados no mercado com comercialização persistente nos últimos 10 anos, e de titulares concorrentes aos que se encontravam no mercado. Será interessante executar o mesmo exercício em grupos com novos medicamentos emergentes (como é o caso dos anticoagulantes), e perceber se há modificação do padrão aqui identificado.
A análise da segurança tem sempre componentes subjetivos. Um aspeto particular da classificação das alterações encontra-se na classificação da relevância das alterações, já que é natural a sobreavaliação na medicina e no próprio comportamento humano, já que lidamos de maneiras diferentes com o excesso e com o défice no nosso raciocínio. Tal como Atul Gawande refere no seu artigo “Overkill” (52), temos sempre mais receio de não termos feito o que deveríamos do que daquilo que fizemos a mais do que era suposto. Este trabalho não é exceção nesse aspeto da tendência para a sobreavaliação humana, sendo também agravado pelas caraterísticas subjetivas da análise efetuada. O aspeto mais suscetível a este enviesamento era a classificação da relevância das alterações. Uma situação onde esta dúvida na sobreavaliação esteve presente foi na interpretação da relevância das novas informações sobre a gravidez e lactação, já que as adições de informação continham informação importante acerca do metabolismo dos lípidos durante a gravidez, mas não alteravam de forma significativa a atitude clínica na abordagem de uma grávida com dislipidémia. Outra situação onde se verificava o receio de se estar a sobreavaliar a relevância das alterações foi nos controlos sanguíneos das transaminases pré e pós-tratamento com as estatinas, já que eram modificações importantes nas
56 recomendações clínicas, mas onde o racional clínico de que as estatinas podem provocar aumentos das provas hepáticas nunca se altera, variando apenas o momento em que o doente deverá realizar este controlo analítico.
Em suma, esta é uma área muito específica da regulamentação do mercado do medicamento e na qual existem lacunas na investigação e evidência adquiridas. Numa área tão delicada como a do medicamento - tanto pelos efeitos que podem provocar nos milhares de milhões de indivíduos expostos como pelos valores em jogo neste tipo de mercado deveriam haver mais esforços no sentido de estudar a interação das companhias com os reguladores, e a alteração de RCMs em período de extinção de patente e das táticas utilizadas pelas companhias farmacêuticas no atraso da divulgação de reações adversas é apenas uma pequena área da segurança do medicamento.
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