Etablering av en Farmakogenomikk-plattform i KKA

4.4.1 Beskrivelse Hovedformål:

Å etablere metoder for analyse av genetiske polymorfismer i legemiddelmetaboliserende enzymer er det mål som ligger nærmest. Ved utredning av pasienter med

legemiddelbivirkninger eller terapisvikt har genotyping av legemiddelmetaboliserende enzymer direkte relevans både i rutine og forskningssammenheng, og supplerer måling av legemiddelkonsentrasjon som hjelpemiddel for å finne riktig dose. En rekke slike enzymer er nå kjent hvor enkelte personer har sterkt avvikende (mye raskere eller langsommere)

metabolisme sammenliknet med flertallet. Det er i tillegg økende kunnskap om genetisk betinget variasjon mellom individer når det gjelder legemidlers angrepspunkt (reseptorer og lignende) i kroppen. Det er et langsiktig mål for tiltaket å etablere metoder på begge disse områdene, dvs. både når det gjelder variasjon i legemiddelmetabolisme og variasjon på virkningsnivå.

Innsatsfaktorer Finansiering:

Metodeplattformen er finansiert av Helse Øst med 2,1 millioner kroner i perioden 2005 – 2007. Om lag 70 prosent av bevilgningen har gått med til dekning av lønnsutgifter. Resten er brukt på drift.

Personale:

4 personer har en heltidstilknytning til metodeplattformen hvorav en er stipendiat. 1 person er i en 50 prosentstilling, 1 i en 25 prosentstilling, 1 i en 20 prosentstilling og 2 personer i 10 prosentstilling.

Organisering og ledelse:

Metodeplattformen er et samarbeid mellom seksjon for klinisk farmakologi og seksjon for forskning i Klinisk kjemisk avdeling, Medisinsk Service Divisjon ved Ullevål

universitetssykehus. Virksomheten ledes av en faggruppe med deltakelse fra de to seksjonene.

4.4.2 Virksomhet Nettverksbygging:

Seksjon for klinisk farmakologi har fått i oppdrag fra nettverksgruppen for laboratorietjenester, Helse Øst, å overta det regionale ansvar for genotyping av

legemiddelmetaboliserende enzymer fra 1. september 2007. Ettersom det ennå ikke er fast etablert nasjonalt/internasjonalt hvilken plass slike analyser skal ha i klinisk rutinepraksis i fremtiden, er det viktig at denne analysevirksomheten knyttes til forsknings- og

utviklingsarbeid. Det satses derfor på prosjekter i samarbeid med kliniske avdelinger både lokalt, regionalt og svært gjerne nasjonalt for å skaffe dokumentasjon på ulike kliniske områder.

Rådgivning/spredning:

Avdelingen forsøker å tilby tjenester i farmakogenomikk på regionalt nivå ved å bygge opp Seksjon for klinisk farmakologi med flere overlegestillinger, ved besøksordninger ved andre sykehus i regionen, ved å legge info om seksjonen ut på UUS HFs intranett og på Internett Dette forutsetter videre oppbygging av farmakogenetiske metoder og genteknologisk ekspertise i Seksjon for forskning og utvikling, Klinisk kjemisk avdeling. Forskningsmessig vil virksomheten tilby andre sykehus å trekke veksler på plattformens forskningskompetanse og delta i prosjekter der dette er naturlig, og å sette opp genteknologiske metoder og utføre analyser i kliniske prosjekter initiert i regionen.

Undervisning:

Metodeplattformen har avholdt 1 videreutdanningskurs i klinisk kjemi i 2007 med 100 deltakere.

4.4.3 Resultater Forskning:

Metodeplattformen er engasjert i 4 forskningsprosjekter i 2004, og har publisert en vitenskapelig artikkel i tidsskrift med fagfellevurdering.

Pr. mai 2008 kan virksomheten tilby følgende genetiske analyser til bruk i forskning og rutinediagnostikk:

Genetisk variasjon: Fagområde:

CYP2C9 (*2, *3) Ved utredning av avvikende dosebehov for warfarin

CYP2C19 (*2, *3) Sentrale enzymer i metabolisering av antipsykotika og antidepressiva CYP2D6 (*3, *4, * 5, *6) Sentrale enzymer i metabolisering av antipsykotika og antidepressiva VKORC1 (1173 C>T Ved utredning av avvikende dosebehov for warfarin

TPMT (*2, *3B, *3C) Ved identifisering av pasienter med risiko for alvorlig toksisitet

UGT1 (*28) Risiko for alvorlig diarré under irinotecan-behandling, Gilberts syndrom GPIIIa (i-T744C) Ved behov for utredning av koagulasjon/blødningsproblematikk

P2Y12 (T1565C) Ved behov for utredning av koagulasjon/blødningsproblematikk PAR1 (IVSn-14 A/T) Ved behov for utredning av koagulasjon/blødningsproblematikk

4.4.4 Virksomhetens egen vurdering Måloppnåelse:

Pr. 27. august 2007 er følgende mål oppnådd:

 Utvikling av nye genetiske analyser til deteksjon av DNA-variasjon (Single Nucleotide Polymorphism (SNP) og delesjoner) i gener som koder for sentrale, legemiddel-metaboliserende enzymer (CYP2C9 (*2, *3), CYP2D6 (*3, *4, *6) og CYP2C19 (*2, *3)).

 Utvikling av nye genetiske analyser til deteksjon av DNA-variasjon (Single Nucleotide Polymorphism (SNP) og delesjoner) i gener som koder for sentrale

målmolekyler (reseptorer m.m) for legemidler (Vitamin K Epoxy Reduktase subenhet 1 (VKORC1, 1173C>T), ADP-receptor, Glycoprotein IIIa (GPIIIa).

 Genetiske analyser for deteksjon av DNA-variasjon i genene for Uridin Difosfat Glucuronyltransferase (UGT1A1) og Thiopurin Metyltransferase (TPMT, *2, *3B,

*3C) er under utarbeidelse. Polymorfismer i disse genene har vist seg å være svært relevante for utvikling av alvorlig legemiddeltoksisitet under cytostatikabehandling.

 Utprøvning av nyetablert farmakogenomikk-plattform ved bruk av CYP2C9 og VKORC1 genotyping på et veldefinert klinisk materiale (WARIS-II). ”Warfarin dose and INR related to genotypes of CYP2C9 and VKORC1 in patients with myocardial infarction”- Submitted.

Rammebetingelser:

Det har vært helt sentralt for prosjektet at forutsigbar rammebevilgning over 3 år har vært gitt. Ved dette har man kunnet ansette og lønne kjernepersonale, samt dekke opp for deler av driftsutgiftene. Lønn til kjernepersonale videre fremover vil være en kritisk faktor for videre implementering av prosjektet.

Behovsanalyse:

Med økende forståelse for genetisk betingede mekanismer som påvirker medikament-omsetning hos pasienter, og som ikke minst, ofte resulterer i alvorlige bivirkninger

(blødninger, toksiske effekter mm) vil det fremover være ønskelig å utvide dette prosjektet.

Med den regionale funksjon som er tillagt Seksjon for klinisk farmakologi i Klinisk Kjemisk Avd, Ullevål Universitetssykehus, vil denne type utredning/service bli økende aktuell.

Hovedutfordringer:

1. Etablere nye analyser og nye analyseverktøy myntet på de mange aspekter som medikamenter og toksiner ”spiller på”- fra de taes opp gjennom tarmen, metaboliseres i kroppen og skilles ut.

2. Bibringe ny kunnskap fra Farmakogenomikk plattformen til de forskjellige bruker (Translasjonsmedisin- ”from Bench to Bed”.)gjennom lokal, regional og nasjonal nettverksbygging

3. Sikret teknisk kompetanse

4.. Fast akademiker med farmakogenomikk kompetanse

Forutsigbare bevilgninger over en ny 3 års periode vil være helt avgjørende for plattformens videre vekst. Lønnsmidler til teknisk kjernepersonale med opparbeidet kompetanse, en heltidslønnet akademiker med farmakogenomikk kompetanse, samt driftsmidler vil være nødvendig for å løfte satsningen videre.

4.4.5 Samlet vurdering

Av søknaden om miljøstøtte fremgår det at virksomheten ber om midler til å ansette en bioingeniør for å styrke arbeidet med utviklingen av farmakogenomikk-plattformen.

Prosjektet består av tre faser. I henhold til rapporteringen har arbeidet fulgt kjøreplanen.

Da dette er en helt annen type søknad enn de som inngår i både de fagspesifikke

kjernekompetansemiljøene og metodeplattformene, er det umulig for NIFU STEP å vurdere virksomheten etter de to kriteriesettene som er lagt til grunn i gjennomgangen. Virksomheten gjør det den har sagt den skal gjøre i henhold til søknaden.

4.5 Kvalitetssikring av ”genspråkuttrykkene” i affymetrix