O condrócito é uma célula quiescente, desprovida de expressiva capacidade de renovação. Assim sendo, a instalação das características de senescência (diminuição do metabolismo e suspensão do ciclo replicativo) contribui para a progressão da OA, dado que estas células entram rapidamente em apoptose e não sendo respostas, subtraem a matriz de seu único elemento celular, regulador e provedor.
A cartilagem articular é particularmente vulnerável aos efeitos da senescência celular. Quando a maturidade esquelética é atingida, a calcificação subcondral isola o tecido cartilagíneo do sistema vascular, de sorte que novas células não tem acesso à cartilagem madura, impedindo a reposição dos elementos celulares perdidos ou senescentes. A senescência progressiva (replicativa e induzida por estresse) numa população limitada de células altamente diferenciadas, adaptadas à condições de baixas tensões de oxigênio e com baixo nível de atividade metabólica, torna a manutenção e o remodelamento deste tipo de tecido cada vez mais difíceis (AIGNER et al., 2004).
Foi demonstrado em condrócitos humanos, que as EROS são capazes de induzir instabilidade genômica, incluindo instabilidade telomérica, ou seja, que são capazes de causar a senescência dos condrócitos. A senescência dos condrócitos é diretamente associada com o encurtamento dos telômeros, evento conhecido como disfunção telomérica (MARTIN; BUCKWATER, 2001), no qual as EROs estão diretamente implicadas (YUDOH et al., 2005). O tratamento com agentes antioxidantes de condrócitos submetidos a estresse oxidativo em cultura resultou em tendência a aumentar o comprimento dos telômeros e estender seu período de vida replicativa (BRANDL et al., 2011). Por sua vez, o encurtamento dos telômeros resultante da exposição as EROs está fortemente correlacionado com a AO, na cartilagem de pacientes humanos acometida pela enfermidade (HARBO et al., 2012).
Apesar da maioria dos autores assumirem como verdadeiro que a atividade mitótica do condrócito raramente ocorre após a maturidade esquelética (BUCKWALTER; MANKIN, 1997a; BUCKWALTER; MANKIN, 1997b), alguma divisão celular tem lugar, particularmente após a injúria celular (BUCKWALTER; MANKIN, 1997b). Assim, as sobrecargas mecânicas intensas e repetitivas sobre a articulação, ou o trauma articular, poderiam estimular a divisão celular, acelerando suficientemente a erosão dos telômeros e promovendo a senescência mais precocemente (BUCKWALTER; LANE, 1997). As reduções
focais no comprimento dos telômeros frequentemente ocorrerem em áreas expostas a trauma repetitivo, ou que sejam sítios de alterações degenerativas, e em extensão suficiente para influenciar a integridade genômica (PRICE et al., 2002). Invariavelmente, condrócitos de articulações afetadas por OA apresentam um fenótipo senescente, com baixo índice mitótico, respostas deficientes ao TGF-β e à IL-1, com síntese de matriz anormal e expressão aumentada de β-galactosidase (MARTIN; BUCKWALTER, 2002; ZHOU; CUI; URBAN, 2004). Em culturas de condrócitos de pacientes humanos acometidos por OA, as EROs induziram características de senescência precoce. Isto demonstra que a senescência não decorre exclusivamente de processos replicativos, e pode independer das disfunções teloméricas, associadas à progressão da idade. A senescência pode ocorrer associada ao aumento da produção de EROs, a despeito do fator causador, e neste caso é conhecida como senescência prematura induzida pelo estresse (SIPS) (DAI et al., 2006).
Os condrócitos da cartilagem afetada por OA exibem dano significativo de seu DNA, o que acarreta a apoptose (BLANCO et al., 1998a; HASHIMOTO et al., 1998; KIM et al., 2000; AIGNER et al., 2001; DAVIES et al., 2008) ou sua permanência em um fenótipo pré apoptótico, com um padrão descoordenado de expressão genética. Este padrão desorganizado pode comprometer a capacidade das células de manter a homeostase, fazendo com que percam sua capacidade proliferativa após algumas poucas divisões em cultura, caracterizando a senescência replicativa (MARTIN; BUCKWATER, 2001). A cartilagem afetada pela OA tem maior incidência de dano ao DNA do que a cartilagem sadia e a quebra das fitas de DNA e as modificações de bases induzidas pelo estresse oxidativo podem ser inibidas pela SOD (DAVIES et al., 2008). O estresse oxidativo aumentado em pacientes idosos os tornam mais susceptíveis à morte celular pelo dano oxidativo, também através da disfunção do sistema antioxidante da glutationa (DEL CARLO; LOESER, 2003). Na OA, os condrócitos apresentam não só alterações nucleares condizentes com a morte celular apoptótica, mas também alterações citoplasmáticas (BLANCO et al., 1998a) e esta resposta tem sido implicada na patogenia da enfermidade (CLEGG; MOBASHERI, 2003).
A maior incidência de apoptose na cartilagem afetada pela OA é responsável pela diminuição da celularidade do tecido e se relaciona com a idade do paciente e a severidade da lesão. Uma vez que a cartilagem não possui fagócitos mononucleares, as células mortas, ou corpos apoptóticos, não são removidos e permanecem em lacunas. Nestas lacunas, os corpos apoptóticos se desintegram e liberam seu conteúdo, contribuindo para a degradação e mineralização da MEC (KÜHN et al., 2004).
O NO, a caspase-3 e a tirosina-quinase foram identificados como indutores da apoptose nos condrócitos (BLANCO; GENG; LOTZ, 1995; KIM et al., 2003). O NO não pode, de forma independente, induzir a apoptose dos condrócitos e requer uma espécie de cofator. Curiosamente, foi verificado que quando as concentrações de antioxidantes nos condrócitos da cartilagem afetada pela OA era muito baixa, eles apresentavam marcada resistência à apoptose e que o NO só era capaz de induzir a apoptose na presença de EROs (DEL CARLO; LOESER, 2002). A resposta apoptótica da cartilagem articular ao estresse mecânico também parece ser mediada pelas EROs (KURZ et al., 2004).
Nos equinos, de maneira similar, a ocorrência de apoptose aumenta significativamente, de acordo com o grau de severidade da OA; ela é mais frequentemente observada na zona superficial do que nas zonas intermédia e profunda da cartilagem e se correlaciona com achados macroscópicos precoces de dano à cartilagem (THOMAS et al., 2011a). Nos equinos, ainda, a prevalência da apoptose parece estar relacionada com o tipo específico de articulação acometida pela OA, sendo significativamente mais alta nas articulações metacarpo falangeanas, do que nas articulações interfalangeanas proximal e distal (THOMAS et al., 2011b).
As mitocôndrias são organelas reguladoras centrais da apoptose, e alterações estruturais nestas organelas estão relacionadas a diversas etapas e características do processo de morte celular (KÜHN K et al., 2004). Nos condrócitos da zona hipertrófica da cartilagem de crescimento, bem como naqueles da cartilagem acometida por OA, a funcionalidade da mitocôndria está comprometida, e desempenha papel central no evento de morte celular (KÜHN et al., 2004. MARTIN et al., 2012).