Alexandre Fleming, médico, bacteriologista, foi o primeiro a utilizar vacinas como terapia para doenças. No início de sua vida médica, tornou-se interessado pela ação natural de bactérias no sangue e por antissépticos. Ao longo da carreira investigou substâncias antibacterianas que não fossem tóxicas para os tecidos animais. Em 1921, ele descobriu (em tecidos e secreções) uma substância importante bacteriolítica que ele chamou de lisozima. Sete anos mais tarde, enquanto desenvolvia pesquisas utilizando estafilococos, Fleming tirou férias e acidentalmente esqueceu placas de cultura sobre a mesa. Ao retornar as atividades ele observou que as placas esquecidas estavam contaminadas com mofo, e que curiosamente na placa de cultura de Staphylococcus havia um círculo bem delimitado livre de bactérias. Inspirado e curioso, Fleming observou que mesmo diluída em 800 vezes, a substância inibitória continuava impedindo o crescimento bacteriano. Nomeou, então, a substância de Penicilina, por ser produzida por um fungo pertencente ao gênero Penicillium (NOBEL LECTURES, 1964; RESENDE, 2005) .
Se combinados os efeitos da inovação científica, aos benefícios para a saúde pública e, consequentemente, o ganho econômico, pode-se dizer que a descoberta da Penicilina (Figura 5) foi o mais importante avanço na história da ciência no século XX (PITA; PEREIRA, 2009).
Figura 5 - Estrutura química da Penicilina. Primeiro antimicrobiano descoberto proveniente de um fungo pertencente ao gênero Penicillium, em 1928.
Fonte: Nobel Lectures (1964).
Durante muitos anos a Penicilina foi usada como antimicrobiano de primeira escolha para infecções contra micro-organismos Gram-positivo. Porém, o uso indiscriminado de antimicrobianos, provocou a partir da década de 70, um processo de aceleração do aparecimento e seleção de cepas bacterianas resistentes aos antimicrobianos, especialmente em ambientes hospitalares (LINARES-RODRIGUES et al., 2005; WAGENLEHNER et al., 2005).
As penicilinas naturais (Penicilina G e Penicilina V) são inativadas por enzimas bacterianas, denominadas β-lactamases. Cerca 100% das linhagens de Staphylococcus aureus e aproximadamente 80% das outras linhagens de Staphylococcus são produtoras de β- lactamases. A maioria dos bacilos Gram-negativo, principalmente os anaeróbicos, são naturalmente resistentes à Penicilina G, com exceção do gênero Pasteurella (ANDRADE, 2002).
A resistência bacteriana aos antimicrobianos é um tema amplamente pesquisado por diversos autores devido à grande importância desta condição para a saúde. À medida que os antimicrobianos vão sendo utilizados indiscriminadamente, aumenta também o número de bactérias resistentes às drogas mais utilizadas na terapia humana (FRANCO et al., 2010).
Resistência Microbiana pode ser definida como a capacidade de uma cepa microbiana crescer, in vitro, na presença das concentrações que o antimicrobiano atinge no sangue e pode ser de dois tipos: natural ou intrínseca e adquirida. A resistência natural ou intrínseca faz parte das características biológicas primitivas dos micro-organismos e é observada regularmente em
uma determinada espécie bacteriana. A resistência adquirida é aquela que surge em uma bactéria, primitivamente sensível ao mesmo antimicrobiano, devido a mutações ou por meio de transferências do material genético, pelos mecanismos de transdução, transformação e conjugação (TORTORA 2003, KONEMAN et al., 2001, TAVARES 2001).
Através de vários mecanismos de resistência o micro-organismo pode resistir total ou parcialmente à ação de um ou mais antimicrobianos pertencentes a mesma ou a diferentes classes terapêuticas (OTAIZA, 2002). Dessa forma é preocupante o atual quadro de resistência dos micro-organismos aos atuais antibióticos, por isso surge a importância de formas terapêuticas alternativas para combatê-los.
2.3.1 Oxacilina e Staphylococcus aureus Oxacilina-Resistente (ORSA)
A bactéria Gram-positivo Staphylococcus aureus é um importante patógeno causador de infecções adquiridas na comunidade e em ambiente hospitalar. É um dos agentes mais comumente isolados em infecções da corrente sanguínea, infecções da pele e tecidos moles e em casos de pneumonia (NABER et al., 2009). Sempre esteve presente na história das infecções e foi capaz de desenvolver rapidamente resistência aos antibióticos. Nos anos 40, logo após o surgimento das penicilinas, já foram identificados estafilococos capazes de produzir penicilinases (FILE, 2000).
Com o isolamento do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) a real produção de penicilinas semissintéticas aconteceu. Modificações feitas na cadeia da penicilina resultaram em proteção do anel beta-lactâmico resistente a ação hidrolítica das β-lactamases. Os primeiros desses agentes antimicrobianos disponíveis para uso clínico foram a Meticilina e a Oxacilina, que solucionaram temporariamente o problema causado pela resistência do S. aureus à Penicilina (MIMICA; MENDES, 2007).
Oxacilina (C19H19N3O5S) é uma penicilina semissintética (Figura 6) que demonstra resistência as penicilinases e possui vantagem reconhecida sobre a meticilina: estabilidade ácida, que permite absorção após a administração oral, em contraste a instabilidade ácida da meticilina, que não é absorvida quando administrado oralmente (KLEIN et al., 1963). A Oxacilina mostrou boa atividade bactericida contra Staphylococcus e outros patógenos Gram- positivo, e a terapia oral mostrou melhores resultados quando utilizados contra Staphylococcus Penicilina G Resistentes (KIRB et al., 1962).
Figura 6 - Estrutura química da Oxacilina.
Fonte: MERC INDEX (2006).
A partir da década de 60, o uso frequente das penicilinas penicilinase-estáveis, como a Meticilina e a Oxacilina, no tratamento das infecções estafilocócicas, favoreceu o surgimento de cepas resistentes a estes antimicrobianos, denominadas Staphylococcus aureus Resistente à Oxacilina/Meticilina (Oxacillin-Resistant Staphylococcus aureus – ORSA/Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus - MRSA) (Hiramatsu et al., 2002). Cepas de S. aureus foram capazes de desenvolver rapidamente resistência a esses antibióticos devido à presença do gene mecA (MARK et al., 2002; ROHRER et al., 2003).
As cepas ORSA/MRSA geralmente apresentam resistência estendida a todos os antimicrobianos βlactâmicos e foram primeiramente reconhecidos como patógenos hospitalares. Entretanto, nos últimos anos, eles emergiram em infecções comunitárias (SOUSA et al., 2011). Em dez anos as infecções por ORSA passaram de estritamente nosocomial, e da situação de um dos patógenos mais importantes em infecções hospitalares, a de adquirido na comunidade, potencialmente emergente e apresentando frequência crescente de isolados (ROSSI e PICOLI, 2007).
A resistência a múltiplas classes de antimicrobianos tem sido uma característica das cepas de ORSA/MRSA hospitalares, o que pode levar a falha terapêutica em virtude da dificuldade de se encontrar a antibioticoterapia ideal (MIMICA et al., 2007; CUEVAS et al., 2004; KAISER et al., 2010).
Desde o final da década de 90, aproximadamente 80% das infecções estafilocóccicas vêm sendo tratadas com antimicrobianos glicopeptídeos: a Vancomicina e a Teicoplanina (CHAMBERS, 1988; PHILIPS; GOLLEDGE, 1992). Essa classe ainda é a de escolha para
tratamentos causados por ORSA, embora cepas resistentes a Vancomicina já tenham sido isoladas (WEBWE et al., 2000). Outros fatores a ser considerado são a pouca difusão da Vancomicina nos tecidos, sua toxicidade e sua atividade bactericida moderada, limitando o sucesso da terapia (BRUMIFITT; HAMILTON-MILLER, 1989).
Considerando esses fatos, Baquero e Blázquez (1997) alertam sobre o perigo da ocorrência de um retorno à era pré-antibiótico, particularmente porque nenhuma nova classe de antibiótico foi descoberta nos últimos anos, apesar da realização intensa de pesquisas nas indústrias farmacêuticas, centros de pesquisas e Universidades.
A busca por novos compostos bioativos provenientes de produtos naturais tem sido considerada uma forma bastante promissora no combate à bactérias causadoras de infecções, principalmente daquelas em que o uso indiscriminado de antibióticos contribuiu para a seleção de cepas resistentes à terapêutica convencional (CARVALHO et al., 2010).