4 Kosovo: Clearer International Guidelines
4.2 Alliance Arguments
Sabendo que vários metabólitos do TRP modificam a proliferação tumoral, e que TRY e DMT foram capazes de inibir a atividade de IDO, possuindo, portanto um efeito indireto como agente antitumoral, investigamos se estes compostos poderiam atuar diretamente no tumor impedindo a migração e/ou proliferação de células tumorais. O teste da ferida foi realizado nos gliomas humanos A172 (Figura 22) e T98G (Figura 23) e nos melanomas SK- Mel-19 (Figura 24) e SK-Mel-147 (Figura 25) tratados com TRY ou DMT. Este ensaio foi utilizado para verificar a capacidade de migração celular na presença dos tratamentos.
67
Figura 22: Imagens de microscopia óptica de migração celular de gliomas humanos A172 em 24 e 36h e painéis mostrando a
quantificação da percentagem de migração das células após tratamento com 100 µM de TRY ou DMT. Células cultivadas apenas com meio foram apresentados como controle de referência.
0h 24h 36h C o n tr o le T RY D M T A 1 7 2
68
Figura 23. Imagens de microscopia óptica de migração celular de gliomas humanos T98G em 24 e 36h e painéis mostrando a
quantificação da percentagem de migração das células após tratamento com 100 µM de TRY ou DMT. Células cultivadas apenas com meio foram apresentados como controle de referência.
0h 24h 36h C o n tr o le T RY D M T T 9 8 G
69
Figura 24: Imagens de microscopia óptica de migração celular de melanomas humanos SK-Mel-19 em 24 e 36h e painéis
mostrando a quantificação da percentagem de migração das células após tratamento com 100 µM de TRY ou DMT. Células cultivadas apenas com meio foram apresentados como controle de referência.
0h 24h 36h C o n tr o le T RY D M T SK -M el -19
70
Figura 25: Imagens de microscopia óptica de migração celular de melanomas humanos SK-Mel-147 em 24 e 36h e painéis
mostrando a quantificação da percentagem de migração das células após tratamento com 100 µM de TRY ou DMT. Células cultivadas apenas com meio foram apresentados como controle de referência.. (*) P < 0.05; (**) P < 0.01.
Os ensaios mostraram que não houve diferença estatística entre a área migrada do controle e dos tratamentos com TRY ou DMT para as linhagens A172, T98G e SK-Mel-19. No entanto, quando analisamos as células de melanoma humano SK-Mel-147, verificamos que houve uma menor migração celular quando as mesmas foram tratadas com TRY ou DMT.
0h 24h 36h C o n tr o le T RY D M T SK -M el -147
71 Com as imagens de microscopia óptica (Figura 25), percebemos que após 36 h, uma parte da ferida é fechada no controle, porém, quando as células recebem os tratamentos a ferida permanece aberta. A redução da migração pode ser comprovada pela representação gráfica da área migrada, onde o teste estatístico empregado demonstrou a ocorrência de significância em relação ao controle quando os tratamentos foram realizados. Com o gráfico, podemos perceber ainda que a redução da migração foi mais significativa quando as células foram tratadas com TRY (p<0,01) do que quando tratadas com DMT (p<0,05). A redução da migração pode ser verificada com 24 h de ensaio e o padrão se manteve o mesmo em 36 h.
Além de estudar a migração celular, realizamos também o ensaio clonogênico para verificar a proliferação das células tumorais na presença de TRY ou DMT. Para este ensaio foram escolhidas as células SK-Mel-147, por apresentar sensibilidade no teste de migração, e as células SK-Mel-19 para comparar como diferentes linhagens de um mesmo tumor se comportam diante os tratamentos (Figura 26).
SK-Mel-19
72
Figura 26: Ensaio clonogénico. Imagem da formação de colónias em células de melanoma humano SK-MEL-19 e SK-
MEL-147 tratados com 100 µM de TRY ou DMT de 2 em 2 dias, durante 14 dias . As células do controle foram cultivadas apenas com meio culturas acrescido de 0,2% de DMSO.
Apesar de não ter sido observada diferença na migração celular para as células SK- Mel-19, houve uma brusca redução na proliferação quando as mesmas foram tratadas com TRY ou DMT em comparação com o controle, com estes tratamentos não foi observada a formação de colônias de células. Na linhagem SK-Mel-147 também houve uma redução na proliferação, porém as colônias ainda podiam ser identificadas, sendo assim, o efeito foi menos pronunciado que na SK-Mel-19. Pelas imagens (Figura 26), percebemos que a SK- Mel-147 foi mais sensivel a TRY do que ao DMT. Este foi o primeiro trabalho a mostrar uma atividade antitumoral de TRY e DMT, porém mais estudos são necessarios para demosntrar como essas triptaminas exercem essa ação em melanomas.
Uma hipótese que será investigada futuramente por nosso grupo de pesquisa é a possiblidade de TRY e DMT exercerem a sua ação antitumoral devido à ligação ao receptor de aril hidrocarbonetos (AHR), pois em 1998 estudos mostraram que metabólitos do TRP poderiam se ligar a este receptor (Heath-Pagliuso, Rogers et al., 1998). Além disso, um estudo recente demonstrou que o mecanismo de imunoescape tumoral mediado por QUIN em
Controle
TRY
DMT
73 gliomas é dependente da ligação deste metabólito ao AHR (Opitz, Litzenburger et al., 2011). Sendo assim, acreditamos que TRY e DMT também poderiam se ligar a este receptor competindo com QUIN pelos sítios de ligação e impedindo que a mesma de exercer sua ação.
74
75 As principais conclusões deste trabalho são que:
As células de melanoma humano SK-Mel-19 e SK-Mel-147 são capazes de sintetizar e metabolizar TRY e DMT;
TRY e DMT se mostraram atóxicos na concentração de 100 µM e tempo de exposição de 24 h para as células de glioma humano A172 e T98G, bem como para os melanomas SK-Mel-19 e SK-Mel-147 e para a cultura primaria de monócitos e foram pouco citotóxicos para a linhagem de neuroblastoma de camundongo Neuro-2A; A expressão das enzimas da via da DMT não é uma característica das células
tumorais. A linhagem de melanoma humano SK-Mel-147 expressou ambas as enzimas da via do DMT e a SK-Mel-19 não foi capaz de expressar nenhuma dessas enzimas. Houve expressão de inmt também pela cultura de primária de fibroblastos e pela linhagem de glioma A172;
As linhagens de melanoma SK-Mel-19 e SK-Mel-147 tem perfis de metabolização de DMT diferentes, sendo que a SK-Mel-147, tende a formar mais produtos de abertura do anel indólico, o que pode ser explicado pela expressão de mieloperoxidases nestas células;
TRY, DMT e MLT foram capazes de alterar o perfil de metabolização de TRY e DMT nas linhagens de melanomas estudadas;
O tratamento das linhagens com TRY e DMT impactou sobre a expressão gênica de algumas enzimas de outras vias de metabolização do TRP, demonstrando que as rotas podem interagir entre elas;
TRY e DMT não alteraram a formação de quinurenina na linhagem SK-Mel-19, porém este efeito foi observado nas células SK-Mel-147;
76 TRY e DMT diminuíram a migração das células SK-Mel-147, mas não da SK-Mel-19, porém ambos os compostos reduziram significativamente a proliferação tumoral, exercendo assim um efeito antitumoral direto sobre os melanomas estudados.
77
78 ALLEN, G. F. G.; LAND, J. M.; HEALES, S. J. R. A new perspective on the treatment of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Molecular Genetics and Metabolism, v. 97, n. 1, p. 6-14, May 2009. ISSN 1096-7192. Disponível em: < <Go to ISI>://WOS:000265428000003 >.
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85 7.1. CURRICULO LATTES
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Dados Pessoais
Nome Janine Baptista Coimbra
Filiação Roner Lugon Coimbra e Jane Cunha Baptista Coimbra Nascimento 09/03/1988 - Vitória/ES - Brasil
Carteira de Identidade 2026819 SSP - ES - 01/08/2002
CPF 12411649754
Endereço residencial Rua Rio Trombetas, 10 Bairro de Fátima - Serra 29160-559, ES - Brasil Telefone: 27 33370368 Endereço profissional - - Brasil Endereço eletrônico
e-mail para contato : [email protected] e-mail alternativo : [email protected]
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Formação Acadêmica/Titulação
2010 Mestrado em Toxicologia e Análises Toxicológicas.