Høringsutgave 21.06.2017
Retningslinjer for
dokumentasjonsgrunnlag for hurtig metodevurdering av legemidler
Gyldig fra 01.01.2018
2
Innledning
Retningslinjene for dokumentasjonsgrunnlag for hurtige metodevurderinger av legemidler
reflekterer de vedtatte prinsippene for prioritering som er beskrevet i Meld. St. 34 (2015-2016) (1), heretter kalt Prioriteringsmeldingen. Retningslinjene er hjemlet i legemiddelforskriften og
blåreseptforskriften.
Statens legemiddelverk har hatt retningslinjer for legemiddeløkonomiske analyser siden 2002.
Retningslinjene kommer her i utvidet og oppdatert versjon, som gjenspeiles i nytt navn:
«Retningslinjer for dokumentasjonsgrunnlag for hurtige metodevurderinger av legemidler».
Retningslinjene skal brukes ved utarbeidelse av dokumentasjon til hurtige metodevurderinger av legemidler for beslutninger om offentlig finansiering i hhv. folketrygden og spesialisthelsetjenesten (Nye metoder). En sentral målgruppe for retningslinjene er derfor aktører som utarbeider og sender inn slik dokumentasjon.
Et viktig formål med oppdateringen er å gjøre dem tilpasset de vedtatte prinsippene i
Prioriteringsmeldingen. De nye retningslinjene er strammet opp i formen for å gjøre kravene som stilles til dokumentasjonen tydeligere. Hensikten er at dette vil lette innsendelse av dokumentasjon og begrense behovet for å etterspørre ytterligere dokumentasjon. Metodevurderingene og de tilhørende retningslinjene gjelder på gruppenivå. De er ikke rettet mot det praktisk-kliniske nivå hvor det tas beslutninger om hvilken behandling den enkelte pasient skal tilbys.
Tiltak i helsetjenesten skal vurderes ut fra tre prioriteringskriterier – nyttekriteriet, ressurskriteriet og alvorlighetskriteriet. Prioriteringskriteriene skal vurderes samlet og veies mot hverandre. Det skal beregnes en kostnad-effektbrøk som viser ressursbruk i forhold til nytte. Dette gjøres i en
helseøkonomisk analyse, som regel ved bruk av en helseøkonomisk modell. Kostnad-effektbrøken skal vurderes opp mot alvorligheten av den aktuelle tilstanden/sykdommen. Jo mer alvorlig en tilstand er, jo høyere kostnad-effektbrøk kan aksepteres. Kapitlene 2-8 dekker nyttekriteriet. Nytten skal måles i kvalitetsjusterte leveår. Dette avhenger av relativ effekt kombinert med data for
helserelatert livskvalitet. Kapitlene 9 og 10 dekker ressurskriteriet og beregningen av kostnad- effektbrøk. Kapittel 11 dekker alvorlighetskriteriet. Kapittel 12 og 13 dekker hhv. usikkerhet og budsjettkonsekvenser, to sentrale faktorer som skal inngå i den skjønnsmessige totalvurderingen.
En totalvurdering av tiltak er basert på metodevurderinger og enkelte skjønnsmessige vurderinger.
Dette er særlig knyttet til vurderinger av kvaliteten og usikkerheten knyttet til dokumentasjonen, samt til de totale budsjettkonsekvensene.
I blåreseptforskriften § 1b fremgår det at folketrygden kun yter stønad til dekning av utgifter til legemidler som skal brukes til behandling av alvorlige sykdommer eller av risikofaktorer som med høy sannsynlighet vil medføre eller forverre alvorlig sykdom, og der det er behov eller risiko for gjentatt behandling over en langvarig periode. Disse kriteriene må også være oppfylt før et legemiddel kan finansieres over blåreseptordningen.
I de foreliggende retningslinjene legges det frem krav og gis anbefalinger om hvordan de tre prioriteringskriteriene (nytte, ressursbruk og alvorlighetsgrad), samt budsjettkonsekvenser skal dokumenteres. Retningslinjene beskriver foretrukne metoder for utarbeidelse av dokumentasjon som sendes inn til metodevurderinger. Eventuelle avvik fra metodekrav og anbefalinger i innsendelse
3 av dokumentasjon skal alltid begrunnes. Disse retningslinjene beskriver ikke hvordan Statens
legemiddelverk vurderer dokumentasjonen.
Tilhørende mal for innsending av dokumentasjon skal benyttes (denne er tilgjengelig på www.legemiddelverket.no).
Retningslinjene vil kunne oppdateres ved behov, f.eks. dersom nye føringer, ny kunnskap og erfaring m.m. tilsier det.
De reviderte retningslinjene er gyldige f.o.m. 1. januar 2018.
Etter mandat fra Helse- og omsorgsdepartementet har Statens legemiddelverk utarbeidet retningslinjene i samråd med en tverretatlig arbeidsgruppe bestående av representanter fra
Folkehelseinstituttet, Helsedirektoratet, de fire regionale helseforetakene og Sykehusinnkjøp HF Div LIS.
Statens legemiddelverk vil rette en stor takk til arbeidsgruppen og andre som har deltatt i
utarbeiding av retningslinjene samt til alle som har bidratt i høringsrunden med diskusjoner, innspill og kommentarer.
Statens legemiddelverk 01.01.2018.
4
Innholdsfortegnelse
INNLEDNING ______________________________________________________________________ 2 INNHOLDSFORTEGNELSE ___________________________________________________________ 4 ORDLISTE ________________________________________________________________________ 9
1 GENERELT OM INNSENDING AV DOKUMENTASJON ________________________________ 12 1.1 Mal _________________________________________________________________________________ 12 1.2 Komparator __________________________________________________________________________ 12 1.3 Helseøkonomisk modell ________________________________________________________________ 12 1.4 Referanser ___________________________________________________________________________ 12 1.5 Ansvarsforhold _______________________________________________________________________ 12 1.6 Språk _______________________________________________________________________________ 12 1.7 Taushetsplikt _________________________________________________________________________ 12 2 BESKRIVELSE AV PROBLEMSTILLING _____________________________________________ 13
3 BESKRIVELSE AV LEGEMIDLET OG BRUKSOMRÅDET ________________________________ 13 3.1 Sykdommen og norsk klinisk praksis ______________________________________________________ 13 3.2 Beskrivelse av legemidlet _______________________________________________________________ 13 3.3 Pasientpopulasjon og legemidlets plass i behandlingen i norsk klinisk praksis ____________________ 13
3.4 Valg av komparator ____________________________________________________________________ 14 Hovedregel ______________________________________________________________________ 14 Flere sammenligningsalternativer ____________________________________________________ 14 Komparator er ikke tidligere vurdert av Statens legemiddelverk ___________________________ 14 Komparator er tidligere vurdert som ikke kostnadseffektiv av Statens legemiddelverk _________ 14
4 LITTERATURSØK OG UTVELGELSE AV RELEVANT DOKUMENTASJON ___________________ 15 4.1 Litteratursøk _________________________________________________________________________ 15
5 DOKUMENTASJON AV KLINISK EFFEKT OG SIKKERHET ______________________________ 16 5.1 Beskrivelse av aktuelle studier som er relevante for problemstillingen/ metodevurderingen _______ 16 5.2 Kvalitetsvurdering av de anvendte studiene________________________________________________ 16
5 5.3 Beskrivelse av bivirkninger som er relevante for problemstillingen/ metodevurderingen ___________ 16 5.4 Studier som pågår _____________________________________________________________________ 17
6 DOKUMENTASJON AV RELATIV EFFEKT __________________________________________ 18
6.1 Metoder for dokumentasjon av relativ effekt og sikkerhet ____________________________________ 18 Generelt ________________________________________________________________________ 18 Direkte sammenligninger ___________________________________________________________ 18 Parvise indirekte sammenligninger ___________________________________________________ 18 Nettverksmetaanalyser (NMA) ______________________________________________________ 18 Andre statistiske metoder __________________________________________________________ 18 Bruk av Real World Data (RWD) _____________________________________________________ 19 6.2 Framskrivning av effekt ________________________________________________________________ 19
7 DOKUMENTASJON AV HELSERELATERT LIVSKVALITET _______________________________ 20 7.1 Instrumenter for måling av helserelatert livskvalitet _________________________________________ 20 7.2 Tariffer for verdsetting av helserelatert livskvalitet __________________________________________ 20 7.3 Overføring (mapping) av livskvalitetsdata _________________________________________________ 20 7.4 Aldersjustering av livskvalitetsvekter _____________________________________________________ 21 7.5 Ulike behandlingsspesifikke livskvalitetsvekter for samme tilstand _____________________________ 21 7.6 Virkning på pårørendes helserelaterte livskvalitet ___________________________________________ 21
8 EFFEKT-, BIVIRKNINGS- OG LIVSKVALITETSDATA SOM BENYTTES SOM INPUT TIL MODELLEN 22 8.1 Sammenheng mellom studiene, norsk klinisk praksis og modellering ___________________________ 22 8.2 Presentasjon _________________________________________________________________________ 22
9 HELSEØKONOMISKE ANALYSER _________________________________________________ 23
9.1 Analysemetoder ______________________________________________________________________ 23 Kostnad per QALY-analyse __________________________________________________________ 23 Kostnadsminimeringsanalyse _______________________________________________________ 23 9.2 Analyseperspektiv _____________________________________________________________________ 23
9.3 Ressursbruk og kostnader ______________________________________________________________ 23 Forbruk av varer og tjenester _______________________________________________________ 23 Tidsbruk for pasienter _____________________________________________________________ 25 Framskriving av enhetskostnader ____________________________________________________ 25 9.4 Nåverdiberegning og diskontering ________________________________________________________ 25 10 MODELLERING ______________________________________________________________ 26
6 10.1 Modellering av endepunkter __________________________________________________________ 26 10.2 Sekvensmodellering _________________________________________________________________ 26 10.3 Tidshorisont _______________________________________________________________________ 26
11 BEREGNING AV ALVORLIGHETSGRAD ____________________________________________ 28 11.1 Type økonomiske analyser ___________________________________________________________ 28 11.2 Behandlende tiltak __________________________________________________________________ 28 11.3 Tiltak som behandler flere sykdommer/tilstander ________________________________________ 28 11.4 Kalibrering av to datakilder - nivåjustering ______________________________________________ 28
11.5 Forebyggende tiltak _________________________________________________________________ 29 Tilfelle 1 - Det forebygges mot kun én sykdom/ tilstand ________________________________ 29 Tilfelle 2. Det forebygges mot flere sykdommer/tilstander _____________________________ 29 11.6 Komorbiditet og bivirkninger _________________________________________________________ 30
12 USIKKERHET ________________________________________________________________ 31 12.1 Terminologi ved usikkerhet ___________________________________________________________ 31
12.2 Behandling av usikkerhet i analysene ___________________________________________________ 31 Deterministiske sensitivitetsanalyser _______________________________________________ 31 Probabilistiske sensitivitetsanalyser (PSA) ___________________________________________ 32
13 BUDSJETTKONSEKVENSER _____________________________________________________ 33
13.1 Metodevurderinger for forhåndsgodkjent refusjon _______________________________________ 33 Budsjettkonsekvenser for folketrygdens legemiddelbudsjett ____________________________ 33 Budsjettkonsekvenser for helse- og omsorgstjenesten samlet ___________________________ 34 13.2 Metodevurderinger for sykehuslegemidler (i Nye metoder) ________________________________ 35 14 REFERANSER ________________________________________________________________ 36
DOKUMENTASJON AV RELATIV EFFEKT VED INDIREKTE SAMMENLIGNINGER ______ 38 1.1 GENERELT ________________________________________________________________ 38 1.2 LITTERATURSØK ___________________________________________________________ 38 1.3 FORUTSETNINGER __________________________________________________________ 38 1.4 STATISTISKE METODER ______________________________________________________ 38
7 BRUK AV FORLØPSDATA I HELSEØKONOMISKE ANALYSER _____________________ 40 2.1 INNLEDNING ______________________________________________________________ 40 2.2 PARAMETRISERING AV DATA FRA KLINISKE STUDIER ________________________________ 40 2.2.1 INTERN VALIDITET – TILPASNING TIL KLINISKE DATA ________________________________ 41 2.2.2 EKSTERN VALIDITET - PLAUSIBILITETEN TIL EKSTRAPOLERT DEL AV KURVE _______________ 41 2.2.3 ALGORITME OG IMPLEMENTERING I DEN HELSEØKONOMISKE MODELL ________________ 42 2.3 STUDIER DER PASIENTER KAN BYTTE OVER TIL AKTIV (NY) INTERVENSJON _______________ 43 LIVSKVALITETSDATA __________________________________________________ 45 3.1 SJEKKLISTE FOR EGNETHET AV EQ-5D ___________________________________________ 45
3.2 EKSEMPEL PÅ ALDERSJUSTERING AV FREMTIDIG FORVENTET HELSETILSTAND MED
MULTIPLIKATIV METODE ___________________________________________________________ 45 ALVORLIGHETSBEREGNINGER __________________________________________ 48 4.1 DETALJERT FREMGANGSMÅTE FOR BEREGNING AV APT VED BEHANDLENDE _____________ 48 4.1.1 ALDER ___________________________________________________________________ 48 4.1.2 FORVENTEDE GJENVÆRENDE QALYS FOR GJENNOMSNITTSBEFOLKNINGEN ______________ 48 4.1.3 PROGNOSE _______________________________________________________________ 48 4.1.4 ABSOLUTT PROGNOSETAP____________________________________________________ 49 4.2 EKSEMPLER – BEREGNING AV ALVORLIGHETSGRAD VED BEHANDLENDE TILTAK __________ 49 4.2.1 EKSEMPEL PÅ BEREGNING AV ABSOLUTT PROGNOSETAP VED SYKDOM A. _______________ 49 4.2.2 EKSEMPEL PÅ BEREGNING AV ABSOLUTT PROGNOSETAP VED SYKDOM B. _______________ 50 4.3 EKSEMPEL PÅ KALIBRERING AV TO DATAKILDER - NIVÅJUSTERING _____________________ 50 4.4 EKSEMPLER - BEREGNING AV ALVORLIGHETSGRAD VED FOREBYGGENDE TILTAK __________ 51
8 4.4.1 NYTT TILTAK SOM FOREBYGGER ÉN TYPE SYKDOM. ________________________________ 51
4.4.2 NYTT TILTAK SOM FOREBYGGER TO TYPER SYKDOMMER, A OG B – BEREGNING AV VEID
ABSOLUTT PROGNOSETAP __________________________________________________________ 52
4.5 BEGRUNNELSE FOR FORESLÅTT PRINSIPP FOR VEID APT VED TILTAK SOM FOREBYGGER
OG/ELLER BEHANDLER FLERE TYPER SYKDOMMER _______________________________________ 52 4.6 FORVENTEDE GJENVÆRENDE QALYS I DEN GENERELLE BEFOLKNINGEN. ________________ 53
9
Ordliste
Forkortelse Forklaring
AFT Accelerated failure time model
AIC Akaike’s Information Criteria
APT Absolutt prognosetap
AUP Apotekets maksimale utsalgspris
BIC Bayesian Information Criteria
BSC Best supportive care
CCTR The Cochrane Controlled Trials Register
CEA Cost-effectiveness analysis
Kostnad effektanalyse
CEAC Cost-effectiveness acceptability curves
CrI Credible intervals
Kredibilitetsintervaller
Crossover study En type klinisk forsøk som sammenlikner to eller flere tiltak hvor deltakerne når de er ferdig med én type behandling, bytter til en annen behandling.
DSU Decision Support Unit
EQ-5D EuroQol- 5 dimensions
EVPI Expected value of perfect information
EVPPI Expected value of perfect parameter
information
Forest plot En grafisk presentasjon av individuelle
resultater fra hver studie som er inkludert i en statistisk analyse, sammen med resultatet av analysen.
Funnel plots En grafisk figur som viser en studies presisjon i forhold til studiens størrelse. Figuren kan brukes til å vurdere om det er en sammenheng
10 mellom studiens størrelse og
behandlingseffekten.
GRADE Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation (en metode for å vurdere kvaliteten på dokumentasjonen).
Helfo Helseøkonomiforvaltningen
HR Hazard ratio
HRQoL Health related quality of life
HTA Health technology assessment
Metodevurdering
ICER Incremental cost-effectiveness ratio
Inkrementell kostnads-effekt rate
IPD Individuelle pasientdata
ISF Innsatsstyrt finansiering
ITT Intention-to-treat
Jadad skår Et tall som uttrykker den metodiske kvaliteten
på en klinisk studie. ”Jadad scoring”, også kalt
”Oxford quality scoring system”, er en prosedyre for å vurdere den metodiske kvaliteten på en klinisk studie. Jo høyere skåre, desto bedre metodisk kvalitet.
KM Kaplan-Meier
KOL Key opinion leader
LIS Legemiddelinnkjøpssamarbeid
LYG Life years gained
MAIC Matching Adjusted Indirect Comparisons
MeSH Medical Subject Headings
MeSH emneord
MTC Mixed treatment comparison
n eff Effective sample size
11
NICE National Institute for Health and Care
Excellence
NMA Network meta analysis
Nettverksmetaanalyse
OS Overall survival
Totaloverlevelse
outliers Utliggere
Baseline karakteristika Verdier av demografiske, kliniske eller andre variabler som blir innhentet fra hver deltaker ved oppstarten av et forsøk, før tiltaket blir gitt.
PFS Progression free survival
Progresjonsfri overlevelse
PH Proporsjonal hasard
PICO Patient, intervention, comparator and
outcomes.
Pasientpopulasjon, intervensjon, komparator og utfallsmål.
PSA Probabilistiske sensitivitetsanalyser
QALYs Quality Adjusted Life Years
Kvalitetsjusterte leveår
RCT Randomized controlled trial
Randomisert kontrollert studie
RHF Regionale helseforetak
ROPE Region of practical equivalence
RWD Real World Data
SSB (KOSTRA) Statistisk sentralbyrå (Kommune-Stat-
Rapportering)
STC Simulated Treatment Comparisons
TTE Time-to-event
Tid til hendelse
VoI Value-of-information analysis
12
1 Generelt om innsending av dokumentasjon
1.1 Mal
Det er utarbeidet en mal for innsending av dokumentasjon som er publisert på Legemiddelverkets nettsider (www.legemiddelverket.no). Benytt malen ved utarbeidelse og innsendelse av
dokumentasjon. I malen er det en rekke tabeller og oversikter som krever at innsender
oppsummerer informasjon fra ulike deler av dokumentasjonspakken. Det er anledning til å sende inn vedlegg i tillegg til malen.
1.2 Komparator
I den helseøkonomiske analysen som inngår i metodevurderingen skal forskjeller i effekt (og nytte) og ressursbruk mellom intervensjon og komparator(er) belyses. Det er derfor viktig at det relevante sammenligningsalternativet blir benyttet i analysen. Prinsipper for valg av komparator er omtalt i kapittel 3.4. Ta kontakt med Statens legemiddelverk for veiledende samtaler dersom det er tvil om valg av sammenligningsalternativ.
1.3 Helseøkonomisk modell
Den helseøkonomiske modellen må være designet og tilrettelagt slik at man kan belyse alle de mest sannsynlige scenarioene. Det er derfor viktig at valg av tidshorisont, valg av populasjoner (evt. sub- grupper), parametrisk modellvalg for forløpsdata og andre sentrale variabler brukt i modellen er modifiserbare (for Statens legemiddelverk) og ikke er fiksert til en hovedanalyse.
1.4 Referanser
Det er ikke nødvendig å vedlegge samtlige referanser det vises til i dokumentasjonspakken. Imidlertid skal referanser for alle de viktigste effektstudiene og referanser som benyttes som grunnlag for input data i den helseøkonomiske analysen og i beregningene av alvorlighetsgrad og budsjettkonsekvenser vedlegges. Referansene (i dokumenter og modell/regneark) formateres slik at de lenkes direkte til den enkelte publikasjon/ fil (vedlagt som PDF).
1.5 Ansvarsforhold
Oppgi hvem som har hatt ansvaret for utarbeidelsen av innsendt dokumentasjon, og hvilke samarbeidspartnere som har deltatt i arbeidet.
1.6 Språk
Dokumentasjonen til hurtig metodevurderinger av legemidler skrives enten på norsk, svensk, dansk eller engelsk.
1.7 Taushetsplikt
Statens legemiddelverk forholder seg til forvaltningsloven og offentleglova. Det er utarbeidet
retningslinjer for hvordan Statens legemiddelverk håndterer taushetsbelagt informasjon i forbindelse med metodevurderinger. Disse er publisert på Legemiddelverkets nettsider.
13
2 Beskrivelse av problemstilling
Problemstillingen skal inkludere en kort beskrivelse av hvilken indikasjon metodevurderingen omfatter, pasientpopulasjonen som er relevant for metodevurderingen, tiltaket (legemidlet), sammenligningsalternativ(ene) og de viktigste utfallsmålene i analysen (PICO1).
Dersom firmaet ikke leverer en analyse som dekker hele indikasjonen, må dette begrunnes. Dersom firmaet vurderer å levere dokumentasjon som kun omfatter en subgruppe, bør dette avklares med Statens legemiddelverk på forhånd.
Beskriv også kort hvilken helseøkonomisk analysemetode som er benyttet (kostnad per QALY- analyse, kostnadsminimeringsanalyse etc., se kapittel 9.1).
3 Beskrivelse av legemidlet og bruksområdet
3.1 Sykdommen og norsk klinisk praksis
Beskriv kortfattet sykdommen eller tilstanden som skal vurderes, og hvordan den behandles i Norge i dag. Vis fortrinnsvis til nasjonale retningslinjer og norsk klinisk praksis. Oppgi hvilke klinikere/ key opinion leaders (KOL) som evt. er benyttet for å bekrefte klinisk praksis.
Beskriv prevalens og insidens av sykdommen/tilstanden i Norge, og angi utviklingen de siste 5 år.
For særskilt små pasientgrupper, beskriv også prevalens på verdensbasis.
Beskriv størrelsen på aktuell pasientpopulasjon.
3.2 Beskrivelse av legemidlet
Beskriv legemidlet i henhold til malen for innsending av dokumentasjon, bl.a. legemiddelform, doseringsregime, hvordan legemidlet administreres, behandlingslengde, om legemidlet skal benyttes sammen med andre legemidler eller behandling, samt nødvendig monitorering.
3.3 Pasientpopulasjon og legemidlets plass i behandlingen i norsk klinisk praksis
Beskriv legemidlets antatte plass i behandlingsalgoritmen for den definerte populasjonen.
Beskriv og begrunn hvilket legemiddel eller annen behandling som hovedsakelig vil bli erstattet ved innføring av det nye legemidlet (se kapittel 3.4).
Beskriv pasientpopulasjonen som antas å bruke legemiddelet i Norge så presist som mulig. Presiser dersom analysen bare omfatter deler av legemidlets indikasjon/ bruksområde. Beskriv hvilke
aldersgrupper som særlig rammes av sykdommen, og angi gjennomsnittsalder (og evt. median alder) for pasientgruppen som er aktuell for behandlingen i Norge (ikke alder for evt. studiepopulasjon(er)).
Denne alderen bør underbygges ved hjelp av kliniske eksperter, registerdata eller andre relevante kilder.
Er det subgrupper av pasienter der legemidlet antas å være mer kostnadseffektivt enn for hele populasjonen? Begrunn. Presiser om disse subgruppene var predefinert i kliniske studier.
1 PICO: Patient, Intervention, Comparator, Outcome
14
3.4 Valg av komparator
Beskriv og begrunn valg av komparator. Retningslinjer for valg av komparator er gitt under. Ta kontakt med Statens legemiddelverk for veiledende samtaler ved tvil om valg av
sammenligningsalternativ.
Hovedregel
Komparator er det eller de alternativene som mest sannsynlig vil bli helt eller delvis erstattet hvis det nye legemidlet tas i bruk.
Dette vil ofte være dagens etablerte praksis (f. eks. ifølge nasjonale retningslinjer) eller den
behandlingen som er mest brukt (antall pasienter). Komparator kan bestå av annen behandling enn legemidler (f. eks kirurgi) og ha form av forebygging, kurativ behandling, lindrende behandling eller
«vent-og-se» tiltak. Bare unntaksvis vil det være aktuelt kun å sammenligne med ingen behandling (nullintervensjon).
I metodevurderingen er det også mulig å sammenligne ulike behandlingssekvenser forutsatt at det finnes robuste data som underbygger dette.
Flere sammenligningsalternativer
Når det ikke er klart hva som er det mest brukte alternativet, men det finnes flere mye brukte alternativer, bør man inkludere flere sammenligningsalternativer.
Alternativene skal være rendyrkede, dvs. ikke sammenslåinger av to eller flere alternativer ved hjelp av f. eks gjennomsnitt av effekt, kostnader osv. En sammenligning med et sammensatt alternativ vil ikke avdekke om det nye legemidlet er kostnadseffektivt i forhold til hvert enkelt av alternativene som er slått sammen.
Komparator er ikke tidligere vurdert av Statens legemiddelverk
Hvis det ikke er avklart om komparator er kostnadseffektivt, vil en analyse mot denne komparatoren normalt ikke belyse kostnadseffektiviteten i tilstrekkelig grad. Analysen skal da som regel støttes av en tilleggsanalyse. Dette kan være en analyse mot placebo, BSC, eller et alternativ som det er rimelig å anta er kostnadseffektivt.
Dersom komparator er ansett som etablert praksis over en lengre periode, denne har dokumentert effekt for den populasjonen som metodevurderingen gjelder for, og kostnaden knyttet til denne komparatoren er lav, kan den i noen tilfeller likevel godtas som eneste komparator i analysen. Det anbefales at slike tilfeller avklares med Statens legemiddelverk på forhånd.
Komparator er tidligere vurdert som ikke kostnadseffektiv av Statens legemiddelverk
Hvis det er avklart ved en tidligere metodevurdering at komparatoren ikke er kostnadseffektiv, men det likevel er tatt i bruk, skal analysen støttes av en tilleggsanalyse som i punktet over.
15
4 Litteratursøk og utvelgelse av relevant dokumentasjon
Hensikten med litteratursøket er å dokumentere hvordan en har kommet frem til datakildene som er benyttet i metodevurderingen. Anvend litteratursøk for å identifisere relevant dokumentasjon for:
- Effekt/sikkerhetsdata (både intervensjon og komparator) - Livskvalitetsvekter
- Eventuelle andre, sentrale inputdata der firmaet vurderer at et litteratursøk vil bidra til bedre kvalitet av dokumentasjonen
Baser litteratursøket på internasjonale validerte metoder (2-4).
Ved litteratursøk som skal støtte dokumentasjon for relativ effekt, må det tas hensyn til PICO.
4.1 Litteratursøk
Dokumentasjonen av litteratursøket bør minimum inkludere følgende punkter:
- En skriftlig protokoll som gjør søket reproduserbart:
- Presis formulering av problemstillingen - Søkestrategi med tilhørende søkestrenger - Beskrivelse av anvendte MeSH termer
- En a priori definisjon av inklusjons- og eksklusjonskriterier og begrunnelse for disse.
- Liste over hvilke databaser søket er gjennomført i.
- Følgende databaser bør inkluderes som et minimum:
- The Cochrane Controlled Trials Register (CCTR)
- Andre relevante elektroniske databaser ikke omfattet av CCTR (f.eks. MEDLINE/PubMed, EMBASE, PsychInfo etc).
- Manuelt søk i andre kilder (f.eks. etter postere, konferanse abstrakter, referansedatabaser og annen type dokumentasjon som ikke er omfattet av elektroniske databaser) samt
grålitteratursøk anbefales der det er relevant.
- Dataekstraksjon: Beskrivelse av studieseleksjon (bl.a. om en eller flere gjennomlesere (reviewere) har vært involvert, hvordan uoverensstemmelser er håndtert, f.eks. med en uavhengig fagfelle). Loggfør hvilke studier som er ekskludert og hvorfor.
- Begrunnelse for valgt tidsperiode for søket (hvor langt tilbake i tid). Hvis det opprinnelige litteratursøket er eldre enn ett år, oppdateres det ved at søket gjentas for den påfølgende perioden. Vedlegg en liste over nye, relevante studier.
- Flytskjema som viser studieseleksjon (f.eks. PRISMA).
- Funnel plots som gir indikasjon på publikasjonsbias dersom det er relevant.
- Drøfting av styrker og svakheter ved det aktuelle litteratursøket.
16
5 Dokumentasjon av klinisk effekt og sikkerhet
Kapittelet gjelder både for intervensjon og for valgt komparator (se kapittel 3.4).
Innsendt dokumentasjon bygges på litteratursøk (for metode se kapittel 4).
Upubliserte data som ikke fanges opp gjennom litteratursøket, men som firmaet har kjennskap til og tilgang til, skal også inkluderes dersom de er relevante.
5.1 Beskrivelse av aktuelle studier som er relevante for problemstillingen/ metodevurderingen
I henhold til mal for innsendelse av dokumentasjon, skal studiene med aktuelle legemidler presenteres i tabellform med følgende informasjon: Studiedesign, intervensjon, komparator, utvalgsstørrelse, pasientpopulasjon, utfallsmål (inkludert definisjon av utfallsmålene), og hvorvidt disse studiene er benyttet i den helseøkonomiske modellen.
Oppgi resultater for det primære og de viktigste sekundære utfallsmål i tabellen, inkludert
oppfølgingstid. Presenter også andre utfallsmål enn de som er nevnt ovenfor dersom de er benyttet i modellen. Dokumenter hvor disse utfallsmålene er hentet fra, og hvorfor de er mer relevante for metodevurderingen enn det primære utfallsmål fra studiene.
Gi en beskrivelse i tekstform dersom det er viktig informasjon som ikke er egnet presentert i tabellform (formål med studien, inklusjonskriterier, eksklusjonskriterier etc.).
Beskriv de viktigste pasientkarakteristika som har betydning for klinisk respons (effektmodifiserende faktorer).
5.2 Kvalitetsvurdering av de anvendte studiene
Evaluer de utvalgte studiene/datakildene kvantitativt og kvalitativt ved hjelp av validerte verktøy.
Beskriv risikoen for systematiske skjevheter i studiene/datakildene.
5.3 Beskrivelse av bivirkninger som er relevante for problemstillingen/ metodevurderingen
I henhold til mal for innsendelse av dokumentasjon, skal det framlegges en oversikt over bivirkninger for de samme studiene som i punkt 5.1, både for intervensjon og komparator. Beskriv de
bivirkningene som har betydning for metodevurderingen. Dette vil oftest være hyppige, vanlige, samt alvorlige bivirkninger (f.eks. de som er omtalt som «important identified» i
risikohåndteringsplanene).
Beskriv håndtering av bivirkninger i klinisk praksis (monitorering, oppfølging, ressursbruk, kostnader m.m.).
Begrunn hvorfor de aktuelle bivirkninger er eller ikke er inkludert i den helseøkonomiske modellen, og på hvilken måte de eventuelt er modellert (f.eks. redusert livskvalitet, monitoreringskostnader, behandlingskostnader etc.).
17
5.4 Studier som pågår
Lever en oversikt over igangværende studier med legemidlene som er relevante for metodevurderingen.
18
6 Dokumentasjon av relativ effekt
6.1 Metoder for dokumentasjon av relativ effekt og sikkerhet Generelt
Dokumentasjonsgrunnlaget for relativ effekt og sikkerhet skal bygge på systematiske litteratursøk (krav til utførelse og presentasjon, se kapittel 4).
Det foretrekkes effekt- og sikkerhetsdata fra randomiserte, kontrollerte studier fremfor data fra andre typer studier.
Dersom det ikke finnes effektdata fra direkte sammenligning mellom intervensjonen og relevant komparator, kan det gjøres indirekte sammenligninger. Dette kan blant annet være parvise justerte indirekte sammenligninger, nettverksmetaanalyser (NMA) eller andre validerte metoder.
Ikke-justerte indirekte sammenligninger (naive sammenligninger) godtas som regel ikke.
Direkte sammenligninger
Gitt at studien(e) er relevant(e) for norsk klinisk praksis, foretrekkes effekt- og sikkerhetsdata fra randomiserte, kontrollerte studier der intervensjonen er sammenlignet direkte mot relevant komparator. Dersom det finnes relevante systematiske oversikter, kan disse også benyttes som en del av dokumentasjonsgrunnlaget.
Parvise indirekte sammenligninger
Benytt egnede, transparente, validerte, statistiske metoder. Antagelser og forutsetninger som metoden bygger på, må presiseres og drøftes.
For flere detaljer, se Appendiks 1 –Dokumentasjon av relativ effekt ved indirekte sammenligninger.
Nettverksmetaanalyser (NMA)
Dokumentasjon av effekt- og sikkerhetsdata ved hjelp av metaanalyser kan utføres dersom det finnes relevante data som benytter sammenlignbare endepunkter. Dersom det finnes både indirekte og direkte sammenlignende studier, kan en mixed treatment comparison (MTC) utføres.
Presenter nettverksdiagram og forest plot, samt en tabell hvor baseline pasientkarakteristika (for effektmodifiserende faktorer) og effektstørrelse for hver studie fremgår.
For flere detaljer, se Appendiks 1 –Dokumentasjon av relativ effekt ved indirekte sammenligninger.
Andre statistiske metoder
I de tilfellene der det ikke finnes et sammenhengende nettverk av studier som lenker de to
behandlingene sammen, må dokumentasjon av den relative effekten basere seg på sammenligning av effekten fra enarmede kliniske studier eller enkeltarmer fra studiene. Det skal likevel benyttes statistiske metoder som gir bedre mulighet for å vurdere relativ effekt enn ved ujustert indirekte sammenligning. Dersom det er tilgjengelig individuelle pasientdata (IPD) for (minst) den ene studien, kan f.eks. metoder som Matching Adjusted Indirect Comparisons (MAIC) eller Simulated Treatment Comparisons (STC) o.l. benyttes dersom forutsetningene for øvrig er oppfylt.
19 For flere detaljer, se Appendiks 1 –Dokumentasjon av relativ effekt ved indirekte sammenligninger.
Bruk av Real World Data (RWD)
Med RWD mener vi f.eks. data fra kohortstudier, fase IV studier og registerdata. RWD dreier seg i denne sammenheng om ikke-randomiserte studier og observasjonsdata fra klinisk praksis.
RWD kan benyttes til å understøtte kunnskap om bl.a. epidemiologi, behandlingsvarighet i klinisk praksis, overlevelse, og etterlevelse av legemiddelbehandling i norsk klinisk praksis.
6.2 Framskrivning av effekt
Begrunn antagelser om effektforskjeller utover studieperioden.
I helseøkonomiske analyser anvendes ofte en form for parametrisering med framskrivning av de kliniske forløpsdataene utover den faktiske studieperioden. Med forløpsdata menes alle data hvor tid til hendelse (time-to-event) er utfallsmålet. Eksempler er tid til progresjon ved kreftsykdom, dvs.
progresjonsfri overlevelse («progression free survival», PFS), og tid til død, dvs. generell overlevelse («overall survival», OS). Tid til en kardiovaskulær hendelse er også forløpsdata.
I Appendiks 2 spesifiseres hvordan parametrisering og framskrivning skal gjøres i helseøkonomiske analyser som sendes inn til Statens legemiddelverk for vurdering.
20
7 Dokumentasjon av helserelatert livskvalitet
Kvalitetsjusterte leveår (QALY) skal brukes som mål på nytte i metodevurderinger på gruppenivå.
Livskvalitetsdata som blir benyttet i metodevurderingen rapporteres i tråd med mal for innsendelse av dokumentasjon. Gjennomfør litteratursøk for livskvalitetsdata (se kapittel 4). Usikkerheten i livskvalitetsvektene skal undersøkes i sensitivitetsanalyser (se kapittel 12).
7.1 Instrumenter for måling av helserelatert livskvalitet
Helserelatert livskvalitet, som definert av Gold et al og Sanders et al (5, 6), skal som hovedregel være basert på generiske preferansebaserte måleinstrumenter. For å muliggjøre sammenligning av ulike metodevurderinger skal, som hovedregel, EQ-5D (7) benyttes. Hvis det foreligger målinger av livskvalitet gjort med sykdomsspesifikke instrumenter fra de inkluderte studiene, bør disse også rapporteres som supplerende informasjon.
Bruk av EQ-5D kan fravikes dersom det ikke foreligger data fra EQ-5D for den aktuelle sykdommen, eller at EQ-5D er vurdert som uegnet for å fange opp relevante aspekter ved den aktuelle
pasientpopulasjonen. Dersom det vurderes at EQ-5D er uegnet som måleinstrument, bør dette begrunnes og støttes opp av empiri som viser at EQ-5D ikke er egnet for bruk i den aktuelle pasientpopulasjonen2 . En sjekkliste som kan brukes for å vurdere egnetheten til EQ-5D er vist i Appendiks. 3.1
7.2 Tariffer for verdsetting av helserelatert livskvalitet
I metodevurderinger skal som hovedregel verdsetting av livskvalitet være basert på tariffer fra den generelle befolkningens preferanser. Dette gjøres for å sikre konsistens på tvers av
metodevurderinger, og også sikre intern konsistens mellom alvorlighetsberegninger og
helseøkonomiske analyser i hver enkelt metodevurdering. I prinsippet bør det være samsvar mellom de tariffene som brukes i beregning av nytte i den helseøkonomiske analysen og de som ligger til grunn for beregning av alvorlighet.
Dersom det i en metodevurdering skulle være særlige grunner for å anvende en erfaringsbasert tariff, bør det begrunnes. Redegjør for hvordan denne tariffen avviker fra en befolkningsbasert tariff.
Tariffen som brukes bør være relevant for den norske befolkningen, men det finnes i dag ikke en norsk tariff. I den grad 3L-versjonen av EQ-5D er benyttet, er den britiske tariffen standard. Av hensyn til konsistens anbefales at britiske befolkningsbaserte tariffer (8) benyttes i
metodevurderinger i Norge inntil en mer relevant og anvendbar tariff foreligger. Det finnes svenske og danske befolkningsbaserte tariffer som også kan benyttes. (7)
7.3 Overføring (mapping) av livskvalitetsdata
Ved mangel på data fra EQ-5D, kan livskvalitetsdata fra andre generiske instrumenter eller sykdomsspesifikke instrumenter overføres til å predikere EQ-5D data. Bruk validerte metoder for mapping mellom de relevante måleinstrumentene dersom slike metoder foreligger. Resultatene bør sammenlignes med resultater fra litteratursøk gjort på relevant pasientgruppe. Metoden som er brukt til mapping skal beskrives og presenteres. For en mer detaljert beskrivelse av metoder for mapping av livskvalitetsdata til EQ-5D, henvises det til NICE DSU Technical Support Document 10 (9).
2 NICE har vurdert EQ-5D å være mindre egnet ved måling av livskvalitet i forbindelse med hørselstap, synshemming og schizofreni.
21
7.4 Aldersjustering av livskvalitetsvekter
Generell økt sykelighet og nedsatt funksjonsevne forbundet med økende alder, vil medføre at helserelatert livskvalitet i den generelle befolkningen reduseres over tid. På bakgrunn av dette bør livskvalitetsvekter i metodevurderinger aldersjusteres. Aldersjustering vil motvirke kontraintuitive utfall som at pasienter med alvorlig sykdom kan ha høyere livskvalitetsvekter enn den generelle befolkningen3. Justering for alder vil i tillegg sikre konsistens med alvorlighetsberegninger i metodevurderinger, der aldersjusterte livskvalitetsvekter benyttes (se kapittel 11). Av hensyn til konsistens i metodikken for metodevurderinger, anbefales det at aldersjusteringer gjøres med utgangspunkt i multiplikativ metode, som beskrevet i NICE DSU Technical Support Document 12 (10).
Gi en begrunnelse dersom det velges en annen metode.
Beregning av livskvalitetsvekter over tid, basert på multiplikativ metode, kan kort beskrives som at utgangsverdien for livskvalitetsvekten multipliseres med en justeringsindeks4, og gir en aldersjustert livskvalitetsvekt. En slik fremgangsmåte er vist i Appendiks.3.2. Utviklingen av livskvalitetsvekter over tid bør aldersjusteres i samsvar med metode som brukes for å beregne gjennomsnittlig antall
forventede gjenværende gode leveår for den generelle befolkningen i alvorlighetsberegningene.
7.5 Ulike behandlingsspesifikke livskvalitetsvekter for samme tilstand
Dersom det opereres med ulike behandlingsspesifikke livskvalitetsvekter for samme tilstand bør dette være godt begrunnet og dokumentert. For å kunne akseptere ulike behandlingsspesifikke livskvalitetsvekter, bør forskjeller i helserelatert livskvalitet være vist i kliniske studier, samt være definert som klinisk relevant.
7.6 Virkning på pårørendes helserelaterte livskvalitet
Dersom et tiltak påvirker de pårørendes helserelaterte livskvalitet, kan det være aktuelt å inkludere dette i den helseøkonomiske analysen. I utgangspunktet stilles de samme kravene til dokumentasjon av endringer i de pårørendes livskvalitet som for pasientene. I slike tilfeller presenteres resultatene fra den helseøkonomiske analysen med og uten inklusjon av de pårørendes livskvalitet. I tilfeller der det er god grunn til å forvente vesentlige endringer i de pårørendes helserelaterte livskvalitet, men hvor det ikke foreligger god dokumentasjon, bør dette diskuteres.
3 Særlig relevant for helseøkonomiske analyser med lange tidsperspektiv.
4 Settes lik 1 i startåret i den helseøkonomiske modellen, og avtar med økende alder.
22
8 Effekt-, bivirknings- og livskvalitetsdata som benyttes som input til modellen
8.1 Sammenheng mellom studiene, norsk klinisk praksis og modellering
Den helseøkonomiske modellen skal gi en så god beskrivelse som mulig av sykdomsforløpet og gjenspeile norsk klinisk praksis. Dataene som benyttes i modellen skal fremkomme av de kliniske studiene eller av den indirekte sammenligningen/metaanalysen. Som hovedregel bør effektestimatet for det primære endepunktet, evt. harde endepunkter, benyttes i modellen.
Forklar sammenhengen og evt. avvik mellom norsk klinisk praksis, modellen, og de benyttede dataene.
Hvis de kliniske studiene som blir benyttet i den helseøkonomiske analysen også inneholder livskvalitetsdata, eller data som kan oversettes til livskvalitetsdata, og disse dataene ikke brukes i analysen, bør dette begrunnes, helst med empiri.
Det skal begrunnes dersom man velger å hente livskvalitetsvektene fra ulike kilder (enten delvis fra kliniske studier og delvis fra litteratur, eller fra ulike kilder i litteraturen).
8.2 Presentasjon
Det skal fremgå tydelig i tabellform, som beskrevet i mal for innsendelse av dokumentasjon, hvilke estimater (klinisk effekt, bivirkninger og livskvalitet) som er benyttet i den helseøkonomiske modellen og hvordan disse er fremkommet. Presenter også definisjonen av utfallsmålene i de forskjellige kildene.
Dersom det ikke er overensstemmelse mellom studieresultater og estimatene som er benyttet i den helseøkonomiske modellen, skal dette beskrives og begrunnes.
23
9 Helseøkonomiske analyser
9.1 Analysemetoder
Kostnad per QALY-analyse
Anbefalt analysemetode for kostnad-effekt vurderinger er kostnad per QALY-analyse (som i
engelskspråklig litteratur ofte omtales som cost utility analysis). Når tiltaket påvirker overlevelse, skal det redegjøres separat for kostnad per vunnet QALY og kostnad per vunnet leveår (Life years gained - LYG).
Kostnadsminimeringsanalyse
Kostnadsminimeringsanalyse kan benyttes i tilfeller der det gjennom dokumentasjonen er
sannsynliggjort at effekt og bivirkningsprofil er tilnærmet like for intervensjonen og komparator. I praksis vil forutsetningen for kostnadsminimeringsanalyse kunne være oppfylt dersom det er dokumentert at intervensjonen ikke er mindre effektiv enn komparator.
9.2 Analyseperspektiv
I henhold til Prioriteringsmeldingen skal det benyttes et utvidet helsetjenesteperspektiv i analysene.
Alle relevante helseeffekter og kostnader (for pasienten og i helsesektoren) som enten oppstår som følge av, eller kan forventes å endres som følge av metoden som vurderes, skal inkluderes.
Sammenlignet med et samfunnsperspektiv, slik utgangspunktet er for samfunnsøkonomiske analyser (11, 12), skal følgende forhold ikke inkluderes i analysen:
- Produksjonsvirkninger som følge av legemiddeltiltaket.
- Konsekvenser av helsehjelp for pasienters framtidige forbruk av offentlige tjenester og mottak av stønader/pensjoner. Dette vil si at ikke-relaterte helsetjenestekostnader og -besparelser skal ikke inkluderes. For eksempel skal helsetjenestekostnader som knytter seg til fremtidige ikke-
relaterte sykdommer ikke tas hensyn til.
- Skattekostnader ved offentlig finansieringsbehov.
- Trygd, pensjonsutbetalinger, merverdiavgift og andre overføringer.
Det henvises til Helsedirektoratets veileder (se Helsedirektoratets veileder «Økonomisk evaluering av helsetiltak. Veileder – oppdatert 2017») for utdypende vurderinger om analyseperspektiv og
analysemetoder for ulike typer tiltak som har helseeffekter.
9.3 Ressursbruk og kostnader
Med ressursbruk mener vi hovedsakelig forbruk av varer og tjenester, tidsbruk og kapitalbruk.
Markedspriser i privat sektor bør så langt som mulig benyttes som anslag for
enhetskostnader/kalkulasjonspriser (12). Kalkulasjonspriser og ressursmengder presenteres og begrunnes separat. Som hovedregel benyttes norske kostnader, og avvik fra dette begrunnes. Oppgi hvilke valutakurser som er benyttet ved omregning fra andre valutaer til norske kroner.
Forbruk av varer og tjenester
For legemiddelkostnader skal det gjøres analyser både med legemidlenes listepris (maks-AUP) og legemidlenes faktiske pris inklusive rabatter (f. eks. LIS AUP, trinnpris, refusjonspris). Prisene skal ikke inkludere merverdiavgift.
24 Transportkostnader knyttet til reiser til og fra behandling inkluderes. Dersom det er relevant og godt dokumentert, kan nødvendige transportkostnader til pårørende også inkluderes.
Der det mangler data på gode kalkulasjonspriser, anbefales det at kalkulasjonspriser/
enhetskostnader baseres på gjennomsnittlige kostnader (f.eks. for legebesøk, sykehusbehandling, sykehjemsplass, laboratorietjenester osv.). Der det ikke finnes relevante kostnadsstudier finnes det flere muligheter for anslag for gjennomsnittlige kostnader.
- Sykehustjenester: Kostnaden for sykehustjenester kan beregnes ved å multiplisere DRG-poeng med gjeldende enhetspris. Dette gir et anslag for den totale kostnaden for sykehuset5. Egenandel ved poliklinisk behandling inkluderes ikke, dette fordi egenandelen allerede er ivaretatt i DRG- basert anslag for kostnader. Der det ikke finnes relevant DRG kode, kan døgnkostnader fra SAMDATA benyttes. Mer informasjon om innsatsstyrt finansiering og SAMDATA kan finnes på Helsedirektoratets nettsider.
- Lege- og spesialisttjenester: Kostnaden kan beregnes som resultatet av å gange honorar fra normaltariffen (dvs. takstbeløpet i kroner) med to (x2). Dette fordi kostnadene ved å tilby lege- og spesialisttjenester (for eksempel, én konsultasjon) dekkes både gjennom honorarene (summen av refusjonsandelen og pasientenes egenandel) og offentlig tilskudd (basistilskudd til allmennleger, driftstilskudd til spesialister). Dette er en grov tilnærming, men ved å gange honoraret med to antas det at kostnadsestimatet er nærmere den sanne gjennomsnittlige kostnaden ved å tilby tjenesten, enn ved å benytte takstbeløpet direkte. Den norske legeforening publiserer en oversikt over takster, egenandeler og tilskudd på sine hjemmesider.
- Polikliniske laboratorie- og røntgentjenester: For disse tjenestene kan det følges en lignende tilnærming som for lege- og spesialisttjenester. Enhetskostnaden beregnes som summen av taksten per undersøkelse/konsultasjon og egenandel for pasienten, ganget med to (x2), slik at man også tar hensyn til tilskuddet fra RHFene. Helfo publiserer informasjon vedrørende takster, egenandeler og tilskudd på sine hjemmesider.
- Sykehjemsplass: Statistisk sentralbyrå (KOSTRA) publiserer informasjon vedrørende kostnad for sykehjemsplasser på sine hjemmesider.
Anslag på gjennomsnittskostnader vil som regel gjenspeile både faste og variable kostnader. I noen tilfeller kan en eller flere av de inkluderte tiltakene i analysen medføre ytterligere kapitalkostnader.
Dette bør belyses og inkorporeres i analysen. I andre tilfeller kan det være mest relevant å kun regne med de variable kostnadene. Dette er i tilfeller der tiltakene ikke forventes å påvirke de faste
kostnadene. Da bør de faste kostnadene trekkes ut av anslagene nevnt over.
5 Innsatsstyrt finansiering (ISF) innebærer at sykehuset får refundert en andel (ISF-andel) av den totale kostnaden ved en aktivitet/prosedyre. Resten av sykehusets kostnader dekkes av basisbevilgningen. Beregning av ISF-refusjon er gitt ved følgende formel (hentet fra Helsedirektoratets årlige dokumentasjon «Innsatsstyrt finansiering [ÅR]» som ligger tilgjengelig på Helsedirektoratets nettsider):
ISF-refusjon = ∑ISF-Poeng× Enhetspris× ISF-andel
I formelen er det tydelig at ISF-poeng multiplisert med enhetspris er et anslag på 100 % av kostnaden ved en aktivitet/prosedyre. ISF-andelen definerer hvor stor del av kostnadene ved aktiviteten/prosedyren som gis i ISF-refusjon.
DRG-poeng vil ofte være lik ISF-poeng. I noen tilfeller gjøres det ytterligere justeringer utover DRG-poeng for å beregne ISF-poeng. I disse tilfellene vil det normalt likevel være mest hensiktsmessig for vårt formål å benytte DRG-poeng i anslaget på kostnader. Dette innebærer å erstatte ISF-Poeng med DRG-poeng i formelen over, og benytte en ISF-andel lik 100 % for å anslå kostnaden for sykehustjenester.
25
Tidsbruk for pasienter
Tidsbruk som innsatsfaktor i legemiddeltiltaket skal inkluderes
Intervensjon og komparator kan i enkelte tilfeller medføre ulik behandlingstid og/eller reisetid. I disse tilfellene skal dokumenterte forskjeller i tidsbruk (for pasienter og evt. pårørende) estimeres, og analysens resultater presenteres med disse kostnadene.
For pasienter og pårørende
Det anbefales at verdien av tid beregnes ved en felles sats for alle pasienter og pårørende uavhengig av deres arbeidslivstilknytning, og at denne satsen er gitt ved verdien av fritid.
Verdien av økt/redusert fritid er gitt ved (11): Gjennomsnittslønn i Norge etter skatt.
Endret tidsbruk som resultat av legemiddeltiltaket (produksjonsvirkninger) skal ikke inkluderes6.
Framskriving av enhetskostnader
Enhetskostnader holdes normalt uendret gjennom analyseperioden i metodevurderinger. Dette kan være en rimelig tilnærming fordi det er usikkert hvordan den teknologiske utviklingen og
markedsutviklingen som helhet vil bli i fremtiden. Dersom det er gode grunner for å benytte framskrivninger med endring av enkelte enhetskostnader, kan likevel dette gjøres. Slike framskrivinger beskrives og begrunnes.
Flere forhold kan føre til at prisen på enkelte legemidler reduseres betydelig i fremtiden. Dette vil blant annet være inntreden av biotilsvarende legemidler, generiske legemidler og anbud. Dette vil kunne påvirke analysens resultater i vesentlig grad. I tilfeller der slike forhold er relativt nært forestående i tid, skal sannsynlige prisbaner inkluderes. Banene begrunnes, og usikkerheten rundt dem drøftes og belyses.
9.4 Nåverdiberegning og diskontering
For å kunne sammenligne hhv. nytte (som i tråd med Prioriteringsmeldingen operasjonaliseres ved QALYs) og kostnader som oppstår i ulike år og som brukes i kostnad per QALY-analysen, skal de årlige nytte- og kostnadsvirkningene omregnes til en nåverdi. I en slik nåverdiberegning skal både nytte og kostnader diskonteres med den til enhver tid gjeldende rate (for tiden 4 % per år jf.
Prioriteringsmeldingen).
6Dette er knyttet til at behandlingen kan medføre at pasienten opplever mer tid i god helse. Hvis denne tiden brukes til betalt arbeidstid (komme tilbake på jobb, eventuelt jobbe flere timer), kalles dette for positive produksjonsvirkninger, dvs. produksjonsgevinster. Produksjonsvirkninger skal ikke inkluderes i analysene.
26
10 Modellering
Valg av helseøkonomisk modell skal begrunnes. Modellen bør være så enkel, oversiktlig og transparent som mulig, og samtidig fange opp alt som vil kunne påvirke en beslutning. Modellens oppbygning, forutsetninger og hvordan de ulike inputdataene blir modellert skal dokumenteres og beskrives grundig.
Det skal være samsvar mellom klinisk dokumentasjon (for å dokumentere relativ effekt), norsk klinisk praksis og modell. Modeller bør derfor så langt som mulig valideres. Sjekk nøye om beregningene er nøyaktige og konsistente (intern validitet). Resultatene fra modellen bør kontrolleres mot
uavhengige kilder. Dette kan blant annet gjøres ved å sammenligne kliniske hendelser som er predikerte i modellen mot data som ikke er benyttet i modellen, for eksempel epidemiologiske studier (ekstern validitet). Intern og ekstern validitet bør beskrives.
Utenlandske modellanalyser kan brukes, men de må tilpasses norske forhold både med hensyn til klinisk praksis, kostnader og eventuelle helseeffekter. Det bør tydelig fremgå hvilke tilpasninger som er gjort for Norge. Dersom det ikke er gjort tilpasninger, må dette begrunnes. Angi hvilke
konsekvenser manglende tilpasninger kan ha for resultatet.
Alle relevante variabler og parametere i modellen skal kunne endres av Statens legemiddelverk.
Dette inkluderer også eventuelle parametriseringsfunksjoner. Sensitivitetsanalyser skal kunne oppdateres automatisk ved eventuelle endringer.
Modellen skal ikke være låst, tidsavgrenset, passord-beskyttet uten at det er oppgitt passord, eller ha skjulte elementer uten at dette beskrives og enkelt kan endres. Modellen skal heller ikke i
utgangspunktet være (helt eller delvis) implementert i proprietære og ikke-transparente programmer og/eller programmeringsspråk.7
10.1 Modellering av endepunkter
Hvis effektdata kun finnes for intermediære endepunkter (for eksempel kolesterolnivå eller blodtrykk), skal analysen rapportere hvordan endringer i disse påvirker endepunktene brukt i modelleringen (for eksempel hjerteinfarkt eller slag). Det bør foreligge en dokumentert årsakssammenheng mellom eventuelle intermediære endepunkter og harde endepunkter. Se kapittel 8.
10.2 Sekvensmodellering
I noen tilfeller kan det være aktuelt å modellere behandlinger som del av en sekvens. En forutsetning for en slik tilnærming er at det foreligger tilstrekkelig god effektdokumentasjon for relative forskjeller mellom ulike behandlingsforløp og for rekkefølgen av de ulike behandlingene i disse.
10.3 Tidshorisont
Analysens tidshorisont skal være så lang at alle viktige framtidige forskjeller i kostnader og
helseeffekter mellom alternativene fanges opp. Det vil si at tidshorisonten for analysen skal være så lang at ytterligere forlengelse ikke vil påvirke resultatet i betydelig grad. Hvis legemidlet har effekt på dødelighet, brukes i utgangspunktet et livstidsperspektiv.
7 Normalt vil det være hensiktsmessig at modellen implementeres i Excel, men andre alternativer kan også være akseptable, som f.eks. TreeAge og R.
27 I noen tilfeller kan det likevel være aktuelt å vurdere kortere tidshorisont. Det kan være flere grunner til dette, for eksempel dersom:
- Det biologisk sett ikke er realistisk med lengre horisont.
- Det ikke er dokumentert/sannsynliggjort at den relative effekten opprettholdes over et lengre tidsrom.
- Det av andre årsaker er rimelig med en kortere tidshorisont.
28
11 Beregning av alvorlighetsgrad
Alvorlighet kvantifiseres ved absolutt prognosetap (APT) i metodevurderinger på gruppenivå.
Absolutt prognosetap er antall framtidige gode leveår en pasientgruppe i gjennomsnitt mister grunnet sin sykdom sammenlignet med gjennomsnittet i befolkningen med samme alder. Absolutt prognosetap er det samme som tap av forventede framtidige gode leveår ved fravær av den behandlingen som vurderes (dvs. med dagens standardbehandling). Gode leveår inneholder to dimensjoner – levetid og livskvalitet – og uttrykkes ved kvalitetsjusterte leveår (QALYs), se kapittel 7.
Absolutt prognosetap angis således ved tapte QALYs.
I det følgende angir vi prinsipper for beregning av absolutt prognosetap. Det skilles mellom behandlende tiltak og forebyggende tiltak. Komorbiditet omtales særskilt.
11.1 Type økonomiske analyser
Absolutt prognosetap skal som hovedregel beregnes når det benyttes kostnad per QALY-analyser.
Dersom den innsendte analysen er i form av en kostnadsminimeringsanalyse, er det ikke nødvendig å beregne absolutt prognosetap.
11.2 Behandlende tiltak
Beregningen av absolutt prognosetap skjer i trinn:
1. Gjennomsnittlig antall forventede gjenværende gode leveår beregnes for hele befolkningen med samme alder som pasientgruppens gjennomsnittsalder. Vi benevner dette QALYsA.
2. Gjennomsnittlig prognose for den aktuelle norske pasientgruppen beregnes. Prognosen er forventet antall gode leveår for pasientgruppen med dagens standardbehandling, PA.
3. Det absolutte prognosetapet (APT) er forskjellen mellom forventet antall gode leveår for hele befolkningen og forventet antall gode leveår for pasientgruppen med dagens
standardbehandling.
4. APT = QALYsA – PA
I beregningene brukes udiskonterte tall for QALYsA og PA.
Detaljert fremgangsmåte og eksempler finnes i Appendiks 4 – Alvorlighetsberegninger.
11.3 Tiltak som behandler flere sykdommer/tilstander
Prinsippet for beregning av alvorlighet når et behandlende tiltak har effekt på flere sykdommer i pasientgruppen, tilsvarer prinsippet for beregning når et tiltak forebygger flere sykdommer. Dette er beskrevet i pkt. 11.5.2 under.
11.4 Kalibrering av to datakilder - nivåjustering
I beregningene vil en som oftest hente data fra ulike kilder for hhv. prognose for pasientgruppen og forventede antall gjenværende QALYs for gjennomsnittbefolkningen.
Livkvalitetsvektene i prognoseberegningen vil komme fra kliniske studier av metoden som vurderes eller fra andre studier der livskvalitet for sykdommen/tilstanden er målt. Livskvalitetsvektene for gjennomsnittsbefolkningen vil som regel ha andre kilder, se Appendiks 4, avsnitt 4.1.2. Dette innebærer at livskvalitetsvektene kan komme fra forskjellige populasjoner og være målt med ulike instrumenter og tariffer.
29 I noen tilfeller er livskvalitetsvektene for symptomfri tilstand i de helseøkonomiske analysene som ligger til grunn for prognoseberegningene, høyere enn livskvalitetsvektene for
gjennomsnittsbefolkningen i beregningen av forventet antall gjenværende QALYs. Da bør dette som hovedregel korrigeres for ved en kalibrering.
Eksempel på kalibrering vises i Appendiks 4 avsnitt 4.3.
11.5 Forebyggende tiltak
Beregning av alvorlighet skal knyttes til den sykdommen det forebygges mot, for den del av gruppen som hadde fått sykdommen ved fravær av tiltaket, målt fra det tidspunktet sykdommen
gjennomsnittlig inntreffer. Eksempler på beregning av alvorlighetsgrad ved forebyggende tiltak vises i Appendiks 4, avsnitt 4.4.
Tilfelle 1 - Det forebygges mot kun én sykdom/ tilstand
For å beregne absolutt prognosetap for tilstander må følgende tas hensyn til:
- det ikke er alle individene i gruppen som faktisk vil rammes av sykdommen/hendelsen
- det er en tidsforskjell mellom når forebyggingen startes og når sykdommen/hendelsen eventuelt inntreffer
Fremgangsmåte:
1. Først vurderes hvilke av individene/pasientene i gruppen som skal inngå i beregningene.
Alvorlighet beregnes kun for den del av gruppen som forventes å bli rammet av sykdommen det vurderes å forebygge mot ved nåsituasjonen. Nåsituasjonen inkluderer eventuelle
forebyggingstiltak som allerede gjennomføres (dagens standard forebygging), men er uten det nye forebyggingstiltaket som vurderes gjennomført.
2. Man beregner så gjennomsnittlig prognose og prognosetap til den del av gruppen som forventes å få sykdommen ved dagens standard forebygging og forventet standard behandling av
sykdommen, fra det tidspunktet sykdommen inntreffer.
Tilfelle 2. Det forebygges mot flere sykdommer/tilstander
Beregning og vekting av alvorlighet kan gjøres i flere steg:
1. Man beregner absolutt prognosetap for hver av sykdommene/tilstandene som anført i Tilfelle 1 - Det forebygges mot kun én sykdom/ tilstand– for aktuell populasjon med dagens
forebyggingspraksis (komparator i den helseøkonomiske analysen).
2. Deretter beregnes et veid absolutt prognosetap for sykdommene/tilstandene. Eksempel: Ved forebygging av to sykdommer/tilstander skal den sykdommen som er viktigst for nytten av det nye forebyggingstiltaket veie tyngst i beregningen av det veide absolutte prognosetapet. Absolutt prognosetap for sykdom A skal veie 90 % i det veide absolutte prognosetapet dersom 90 % av nytten, målt i QALYs, kan tilskrives forebygging av sykdom A.
Begrunnelsen for en slik vekting er angitt i Appendiks 4, avsnitt 4.5.
Dette vektingsprinsippet kan også brukes dersom et tiltak delvis har en behandlende effekt og delvis har en forebyggende effekt. Et eksempel på et slikt tiltak kan være diabetesmedisiner, som behandler symptomer/plager knyttet til diabetes – men samtidig kan forebygge hjerte-/karsykdom.
30
11.6 Komorbiditet og bivirkninger
For tiltak som rettes mot hovedtilstanden er det den samlede alvorlighetsgraden til hovedtilstanden og plager som følger av hovedtilstanden, som skal vurderes og beregnes.
For tiltak som rettes mot plager som følger av hovedtilstanden (og ikke har virkning på
hovedtilstanden), er det alvorlighetsgraden av følgeplagene alene – og ikke hovedtilstanden - som skal vurderes og beregnes. Eksempel: Dersom en sykdom medfører smerte, bør et tiltak mot smerte tilordnes en alvorlighetsgrad som tilsvarer prognosetapet for smerten alene uavhengig av
hovedtilstanden.
For tiltak som rettes mot bivirkninger som følger av behandling av hovedtilstand, er det snakk om bivirkning og ikke komorbiditet. Det er alvorlighetsgraden av bivirkningen – og ikke hovedtilstanden - som skal vurderes og beregnes. Eksempel: Dersom behandling av en sykdom medfører kvalme, bør et tiltak mot kvalme tilordnes en alvorlighetsgrad som tilsvarer prognosetapet for kvalmen alene, slik at alvorlighetsgraden er den samme uansett hvem som rammes.
For tiltak rettet mot plager som ikke er relatert til hovedtilstanden, er det alvorlighetsgraden til plagen – og ikke hovedtilstanden – som skal vurderes og beregnes.
31
12 Usikkerhet
Usikkerhet i helseøkonomiske analyser skal belyses. I dette avsnittet beskrives ulike kilder til usikkerhet i helseøkonomiske analyser og metoder for å håndtere ulike typer usikkerhet.
12.1 Terminologi ved usikkerhet
Det er hensiktsmessig å skille mellom følgende i forbindelse med usikkerhet i helseøkonomiske modeller (13, 14).
- Stokastisk usikkerhet: Dette innebærer at pasienter med samme risiko vil kunne oppleve ulike utfall av en sykdom eller intervensjon.
- Parameterusikkerhet: Dette er probabilistisk usikkerhet rundt en parameters «sanne verdi». I hovedsak gjelder dette variabler som estimeres på bakgrunn av utvalgsdata. Dette vil typisk være kostnader, livskvalitetsvekter, behandlingseffekt og sannsynligheter for hendelser. Usikkerheten kan blant annet skyldes motstridende studier, manglende intern og ekstern validitet, usikker generaliserbarhet eller mangel på data.
- Modell- eller strukturell usikkerhet: Usikkerheten knyttes til antagelser og valg som gjøres i konstruksjon av modellen. Eksempler er formen på relasjoner mellom variabler i modellen, formen på funksjonen for modellering av forløpsdata, ekstrapolering av behandlingseffekt, og valg av helsetilstander som inkluderes.
- Heterogenitet: Effekten av pasientheterogenitet (variasjon i pasientkjennetegn) på modellens resultater dreier seg ikke om usikkerhet og analyseres best gjennom subgruppeanalyser.
- Metodologisk usikkerhet8: Dette vil typisk sett dreie seg om områder innen helseøkonomifaget hvor det er metodologisk uenighet. Et eksempel er valg av instrument for å måle helserelatert livskvalitet.
12.2 Behandling av usikkerhet i analysene
Usikkerhet i den helseøkonomiske analysen skal undersøkes og presenteres i sensitivitetsanalyser.
Dette bør gjøres ved hjelp av deterministiske og probabilistiske sensitivitetsanalyser, nærmere beskrevet under. Ikke all usikkerhet kan håndteres slik. Det kan for eksempel være krevende å analysere strukturell usikkerhet og generaliserbarhet fullstendig i sensitivitetsanalyser. Usikkerhet som påvirker analysens resultater vesentlig skal drøftes for å belyse bl.a. hva usikkerheten skyldes, eventuelle systematiske skjevheter, om usikkerheten kan reduseres, om det kan forventes bedre data og hvordan analysens resultater påvirkes av endringer i parametere/forutsetninger.
Deterministiske sensitivitetsanalyser
I deterministiske sensitivitetsanalyser varieres utvalgte variabler for å undersøke hvor sensitiv modellen er for endringer. Denne type analyser gjøres i form av en-veis, to-veis og flerveis sensitivitetsanalyser og i scenarioanalyser.
Det anbefales å analysere metodologisk- og strukturell usikkerhet, samt usikkerhet knyttet til generaliserbarhet, ved hjelp av deterministiske sensitivitetsanalyser i den grad det er mulig.
Deterministiske sensitivitetsanalyser vil ikke alene kunne belyse usikkerheten fullt ut, og bør suppleres med probabilistiske analyser og diskusjon. Enveis sensitivitetsanalyser vil sjelden gi et
8 Metodologisk usikkerhet reduseres ved anbefaling av foretrukket metode/tilnærming, som for eksempel ved å anbefale/kreve bruk av ett livskvalitetsinstrument (EQ-5D) og en gitt diskonteringsrate (4 %).
