Autoimmunitet og dysregulering ved primær immunsvikt

(1)

Autoimmunitet og dysregulering ved primær immunsvikt

For nasjonalt nettverksmøte om primær immunsvikt, Mai Sasaki Aanensen Fraz, LIS i infeksjonssykdommer, Senter for sjeldne diagnoser 2021

Antistoff

(2)

Immunsystemet – noen viktige roller

Forsvar mot bakterier, virus, sopp og parasitter

Fjerne døde cellerester Kontroll av kroppens celler

Illustrasjoner: Creazilla

(3)

Immunsystemet – rolle i andre sykdomsprosesser

Pixabay

Illustrasjon: Blausen.com, Oregon State University. Lisens: CC BY-SA 2.0.

Illustrasjon: Creative Commons, Labratoires Servier. Lisens: CC BY-SA 3.0.

Allergi

Aterosklerose

Autoimmune sykdommer

(4)

Enkel oversikt over immunsystemet

MEDFØDT ADAPTIVT

(5)

Hva er autoimmunitet?

toleranse for eget vev

Fysiologisk Gråsone Sykdom

Svak positiv ANA?

AUTOREAKTIVITET

(6)

Forekomst av autoimmun sykdom ved PID

Alain Fischer et al., J Allergy Clin Immunol, 2017

(7)

Vanlige autoimmune tilstander ved PID

(8)

Forekomst av autoimmun sykdom ved PID

Alain Fischer et al., J Allergy Clin Immunol, 2017

(9)

Autoimmune cytopenier

Foto: National Health Service UK

Røde blodceller

Blodplater Nøytrofile granulocytter

Autoimmun hemolytisk anemi

Immunologisk trombocytopeni

Autoimmun neutropeni

Foto: Shutterstock

(10)

Økt dødelighet ved PID med autoimmunitet

(11)

Primær immunsvikt

Infeksjoner

(12)

Primær immunsvikt

Infeksjoner Autoimmune tilstander

Kreft

(13)

Primær immunsvikt

Infeksjoner Autoimmune tilstander

Kreft

Substitusjonsbehandling

+

Antimikrobielle midler

(14)

Primær immunsvikt

Infeksjoner Autoimmune tilstander

Kreft

Substitusjonsbehandling

+

Antimikrobielle midler

Illustrasjoner: Creazilla

(15)

Immunsystemets mangfold

Foto: Shutterstock

(16)

Kontrollstasjoner

Helt andre steder….

Umodne B-celler kontrolleres i benmargen, og umodne T-celler i thymus.

Foregår i perifere vev,

blant annet lymfeknuter og milt.

SENTRAL TOLERANSE PERIFER TOLERANSE

(17)

Sentral toleranse

(18)

Sentral toleranse

V(D)J-rekombinasjon

(19)

V(D)J-rekombinasjon

Variable regioner

Variabel region på lett kjede: V+J Variabel region på tung kjede: V+D+J

(20)

Sentral toleranse

(21)

Sentral toleranse

(22)

Kontrollstasjoner

Helt andre steder….

(23)

Kontrollstasjoner

(24)

Regulatoriske T-celler

(25)

Perifer toleranse: T-cellesignalering

(26)

Det er mye som kan gå galt!

22q11-delesjon (DiGeorge) AIRE (APECED)

FOXP3 (IPEX)

ARTEMIS (Omenn syndrom) Ulike RAG1/2-mut ++

(SCID – Omenn syndrom)

T-cellesignalering:

CTLA-4 LRBA

PI3K-relaterte gener JAK/STAT-gener ++

Interferon-signalering Komplement

Resolusjon av betennelse (FAS/FAS ligand)

Det medfødte immunsystemet:

Sentral B-celletoleranse:

TACI BTK

(27)

Eksempel 1: Omenn syndrom

Bilde: Creative Commons, Fausto Cossu. Lisens: CC BY-2.0.

V(D)J-rekombinasjon

Kliniske manifestasjoner:

• Kronisk diaré.

• Dårlig vekst.

• Pneumonitt med opportunister.

• Erytrodermi og hårtap.

• Forstørrede lymfeknuter og milt.

• Forhøyede eosinofile og IgE.

(28)

Eksempel 2: APECED

Foto: Creative Commons, Thirunavukkarasye-Raveendran . Lisens: CC BY 4.0.

Foto: Creative Commons, La Verdad. Lisens: CC BY-SA 4.0.

Alopecia aerata (flekkvis hårtap)

Vitiligo (flekkvis pigmenttap)

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis-ektodermal dystrofi

Parathyreoidea hypoparathyreoidsme

Bukspyttkjertel diabetes type 1 Gonader hypogonadisme

Thyreoidea hypothyreose

Binyrer kortisolmangel Kliniske manifestasjoner:

(29)

Eksempel 2: APECED

Foto: Creative Commons, Thirunavukkarasye-Raveendran . Lisens: CC BY 4.0.

Foto: Creative Commons, La Verdad. Lisens: CC BY-SA 4.0.

Alopecia aerata (flekkvis hårtap)

Vitiligo (flekkvis pigmenttap)

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis-ektodermal dystrofi

Parathyreoidea hypoparathyreoidsme

Bukspyttkjertel diabetes type 1 Gonader hypogonadisme

Thyreoidea hypothyreose

Binyrer kortisolmangel Kliniske manifestasjoner:

Mukokutan candidiasis pga autoantistoffer mot IL17

(30)

Eksempel 3: CTLA-4-haploinsuffisiens

• Tarmproblemer

• Autoimmun betennelse i lunger

• Infiltrasjon av benmarg

• Affeksjon av sentralnervesystemet

• Nyreaffeksjon

• Forstørrede lymfeknuter og milt

• Autoimmune cytopenier

• Hypogammaglobulinemi

CTLA-4 = Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4

LRBA = Lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein

(31)

Eksempel 3: CTLA-4-haploinsuffisiens

• Tarmproblemer

• Nyreaffeksjon

LRBA-mutasjon gir i praksis samme utfall Som en CTLA4-insuffisiens!

(32)

Eksempel 3: CTLA-4-haploinsuffisiens

• Tarmproblemer

• Nyreaffeksjon

(33)

Det er mye spennende å ta tak i...

22q11-delesjon (DiGeorge) AIRE (APECED)

FOXP3 (IPEX)

ARTEMIS (Omenn syndrom) Ulike RAG1/2-mut ++

(SCID – Omenn syndrom)

T-cellesignalering:

CTLA-4 LRBA

PI3K-relaterte gener JAK/STAT-gener ++

Interferon-signalering Komplement

Resolusjon av betennelse (FAS/FAS ligand)

Det medfødte immunsystemet:

Sentral B-celletoleranse:

TACI BTK

(34)

Kilder

Schmidt, Grimbacher & Witte, Autoimmunity and primary immunodeficiency: two sides of the same coin? Nature Reviews Rheumatology 2017.

Cunningham-Rundles, Autoimmunity in primary immune deficiency: taking lessons from our patients, Clinical & Experimental Immunology 2011.

Fischer et al., Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with PID, J Allergy Clin Immunol 2017.

Schatz & Yanhong, Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination, Nature Reveiws Immunology 2011.

Sousa et al., Regulatory T-cell development in the human thymus, Front. Immunol. 2015.

David Nemazee, Mechanisms of central tolerance for B-cells, Nature Reveiws Immunology 2017.

Lee et al. Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications, Nature Reviews Immunology 2016.

Theofilopoulos, Kono & Baccala, The multiple pathways to autoimmunity, Nature Immunology 2017.

Bogen & Munthe, Immunologi, Universitetsforlaget 2013.

Parkin & Cohen, An overview of the immune system, The Lancet 2001.