2) I henhold til artikkel 42 og 43 i forordning (EU) nr

KOMMISJONENS GJENNOMFØRINGSFORORDNING (EU) 2022/20 av 7. januar 2022

om fastsettelse av regler for anvendelse av europaparlaments- og rådsforordning (EU) nr. 536/2014 med hensyn til fastsettelse av regler og prosedyrer for medlemsstatenes samarbeid om sikkerhetsvurdering av kliniske utprøvinger EUROPAKOMMISJONEN HAR

under henvisning til traktaten om Den europeiske unions virkemåte,

under henvisning til europaparlaments- og rådsforordning (EU) nr. 536/2014 av 16. april 2014 om kliniske utprøvinger av legemidler for mennesker og om oppheving av direktiv 2001/20/EF(¹), særlig artikkel 44 nr. 2, og

ut fra følgende betraktninger:

1) Ved forordning (EU) nr. 536/2014 fastsettes den rettslige rammen for gjennomføring av kliniske utprøvinger av legemidler til mennesker i Unionen for å sikre at forsøkspersonenes (heretter kalt «deltakernes»), rettigheter, sikkerhet og velferd beskyttes, og at dataene som genereres, er pålitelige og robuste. Selv om det er sponsoren av den kliniske utprøvingen som har det overordnede ansvaret for deltakernes sikkerhet, styrkes den gjennom ytterligere tilsyn fra medlemsstatenes side, herunder gjennom samarbeidet dem imellom om vurderingen av sikkerheten ved utprøvingspreparatene.

2) I henhold til artikkel 42 og 43 i forordning (EU) nr. 536/2014 skal sponsoren av en klinisk utprøving rapportere om mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger av utprøvingspreparater som brukes i den kliniske utprøvingen, og hvert år sende inn sikkerhetsrapporter til Det europeiske legemiddelbyrå (heretter kalt «byrået») via databasen nevnt i artikkel 40 nr. 1 i den forordningen. Byrået skal videresende informasjonen som rapporteres i henhold til disse bestemmelsene, til de berørte medlemsstatene, som skal samarbeide om vurderingen av informasjonen, eventuelt sammen med den ansvarlige etikkomiteen i samsvar med artikkel 44 i forordning (EU) nr. 536/2014.

3) Fastsettelse av en ramme ved å fastsette regler for medlemsstatenes samarbeid om vurdering av informasjon og rapporter innsendt i henhold til artikkel 42 og 43 i forordning (EU) nr. 536/2014 styrker sikkerhetsharmoniseringen og øker tilsynet med sikkerheten i Unionen. Dette bør styrke sikkerheten for deltakere i kliniske utprøvinger og bidra til mer robuste data om sikkerhetsprofilen for utprøvingspreparatene og virkestoffene i dem.

4) Tilsyn med sikkerheten ved virkestoffer som brukes som utprøvingspreparater i kliniske utprøvinger som bare er godkjent i én medlemsstat (mononasjonale virkestoffer), virkestoffer i utprøvingspreparater som brukes som referanse, herunder som placebo, og virkestoffer som brukes i tilleggslegemidler, bør ikke omfattes av denne forordningen.

5) For å sikre et effektivt samarbeid mellom medlemsstatene om vurderingen av informasjon og rapporter innsendt i henhold til artikkel 42 og 43 i forordning (EU) nr. 536/2014 for hvert virkestoff som brukes i utprøvingspreparater, bør det utpekes en medlemsstat for å vurdere denne informasjonen og disse rapportene (heretter kalt «sikkerhetsvurderende medlemsstat») basert på en rimelig fordeling av arbeidsbyrden mellom medlemsstatene og eksisterende ekspertise med hensyn til det aktuelle virkestoffet.

6) Ettersom et betydelige antall virkestoffer faller bort i løpet av en utviklingssyklus, og det faktum at bare en del av virkestoffene vil bli undersøkt som multinasjonale virkestoffer i Unionen, bør sikkerhetsrelatert informasjon om et mononasjonalt virkestoff vurderes av den rapporterende medlemsstaten. Disse vurderingene fra den rapporterende medlemsstaten bør registreres på en måte som sikrer åpenhet og muliggjør kontinuitet dersom et virkestoff som opprinnelig var mononasjonalt, går over til å bli et multinasjonalt virkestoff, for eksempel ved at den kliniske

utprøvingen utvides til en annen medlemsstat, eller dersom en annen medlemsstat har godkjent en klinisk utprøving med (¹) EUT L 158 av 27.5.2014, s. 1.

det samme virkestoffet. Når et mononasjonalt virkestoff blir et multinasjonalt, bør det omfattes av en koordinert sikkerhetsvurdering

7) Den første sikkerhetsvurderende medlemsstaten for et virkestoff med henblikk på sikkerhetssamarbeid velges av den rapporterende medlemsstaten nevnt i artikkel 5 i forordning (EU) nr. 536/2014 for den første kliniske utprøvingen med dette virkestoffet i Unionen. Den rapporterende medlemsstaten bør velge en sikkerhetsvurderende medlemsstat når flere enn én medlemsstat eller ingen medlemsstat uttrykker interesse for å bli sikkerhetsvurderende medlemsstat for et virkestoff.

8) Oppgavene knyttet til sikkerhetsvurderingen bør fordeles forholdsmessig mellom medlemsstatene. Arbeidsbyrden i forbindelse med sikkerhetstilsynet med et virkestoff kan blant annet avhenge av eksisterende kunnskap om sikkerheten ved virkestoffet, risikorelaterte tilpasninger av gjennomgåelsesfrekvensen og vurderingenes omfang.

9) For å sikre en forholdsmessig fordeling av arbeidet mellom medlemsstatene over tid bør det på anmodning fra den opprinnelige sikkerhetsvurderende medlemsstaten være mulig å overføre rollen som sikkerhetsvurderende medlemsstat når den opprinnelige sikkerhetsvurderende medlemsstaten ikke lenger er en berørt medlemsstat i en klinisk utprøving som innebærer bruk av et virkestoff, eller når arbeidsbyrden i forbindelse med rollen som sikkerhetsvurderende medlemsstat blir uforholdsmessig stor sammenlignet med de andre medlemsstatenes arbeidsbyrde. I prosessen med å velge en ny sikkerhetsvurderende medlemsstat kreves det imidlertid at kontinuiteten i sikkerhetsvurderingen til enhver tid opprettholdes.

10) Sikkerhetsvurderende medlemsstater bør vurdere informasjonen som framlegges som mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger, og informasjonen i de årlige sikkerhetsrapportene nevnt i artikkel 42 og 43 i forordning (EU) nr. 536/2014.

Dersom disse vurderingene avdekker sikkerhetsbekymringer, bør den sikkerhetsvurderende medlemsstaten utarbeide generelle anbefalinger om sikkerheten ved virkestoffet til de rapporterende medlemsstatene og medlemsstatene som er berørt av kliniske utprøvinger med utprøvingspreparater som inneholder det aktuelle virkestoffet. Dermed kan de relevante rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene ved behov treffe egnede og forholdsmessige korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet.

11) De rapporterende medlemsstatene kan også overveie å la den sikkerhetsvurderende medlemsstaten delta i arbeidet med å vurdere søknader om vesentlige endringer av referansesikkerhetsinformasjonen som er sendt inn i samsvar med artikkel 16 i forordning (EU) nr. 536/2014. Vesentlige endringer av referansesikkerhetsinformasjonen kan ha betydning for å fastslå sannsynligheten for alvorlige bivirkninger og dermed for rapporteringen av mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger. For å fastslå sannsynligheten for alvorlige bivirkninger av et utprøvingspreparat bør det derfor fastsettes en harmonisert metode for sikkerhetsvurdering på grunnlag av et felles referansedokument. Den rapporterende medlemsstaten og de berørte medlemsstatene skal fortsatt ha ansvaret for vurderingen av alle vesentlig endringer av referansesikkerhetsinformasjonen.

12) For ytterligere å styrke tilsynet og harmoniseringen og for å unngå at forskjellige sikkerhetsvurderende medlemsstater vurderer forskjellige utprøvingspreparater der det samme virkestoffet brukes, bør en og samme sikkerhetsvurderende medlemsstat, så langt det er mulig, vurdere sikkerheten ved alle utprøvingspreparater som inneholder det samme virkestoffet, uavhengig av hvilken legemiddelform, -styrke eller indikasjon som undersøkes, og uavhengig av om de brukes i flere kliniske utprøvinger som ledes av den samme sponsoren eller forskjellige sponsorer. Med en slik koordinert metode for sikkerhetsvurdering basert på virkestoffet snarere enn på utprøvingspreparatet unngås dobbeltarbeid, samtidig

som de sikkerhetsvurderende medlemsstatene gis tilstrekkelig kontekst i forbindelse med sikkerhetsvurderingene. Denne metoden er også i tråd med de relevante retningslinjene for ICH E2F (Development Safety Update Report fra Den internasjonale konferanse om harmonisering av tekniske krav til registrering av legemidler for mennesker), som anbefaler at det utarbeides én oppdatert sikkerhetsrapport for et virkestoff for å fremme en samlet analyse.

13) Det bør brukes en risikobasert metode når det gjelder frekvensen av gjennomgåelsen av sikkerhetsinformasjonen, omfanget av vurderingen av denne og fristene for vurdering og rapportering. Risikorelaterte tilpasninger bør avhenge av kunnskapen som finnes om virkestoffets sikkerhetsprofil. Når det gjelder virkestoffer med markedsføringstillatelse i Unionen, kan gjennomgåelsen for eksempel foretas mindre hyppig enn for ikke-godkjente virkestoffer.

14) Relevante informasjonssystemer som forvaltes av byrået, herunder informasjonssystemet for kliniske utprøvinger, EudraVigilance-databasen og EUs legemiddelkatalog, bør støtte medlemsstatenes samarbeid om vurdering av sikkerheten ved virkestoffer som brukes som utprøvingspreparater i kliniske utprøvinger. Dette vil gjøre det mulig å integrere informasjon om og samarbeide om sikkerhetsvurderinger av kliniske utprøvinger, noe som vil være et viktig bidrag for å styrke kunnskapen om sikkerheten ved legemidler som det planlegges å markedsføre, eller som allerede er tilgjengelige på unionsmarkedet.

15) Kommisjonen bør kunne kontrollere om medlemsstatene fører korrekt tilsyn med at reglene fastsatt for den koordinerte sikkerhetsvurderingen av informasjonen i rapportene om mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger og i årlige sikkerhetsrapporter overholdes.

16) Tiltakene fastsatt i denne forordningen er i samsvar med uttalelse fra Den faste komité for legemidler til mennesker nedsatt ved europaparlaments- og rådsdirektiv 2001/83/EF(²).

17) Denne forordningen bør få anvendelse samtidig som forordning (EU) nr. 536/2014.

VEDTATT DENNE FORORDNINGEN:

KAPITTEL I

ALMINNELIGE BESTEMMELSER Artikkel 1

Formål og virkeområde 1. Ved denne forordningen fastsettes det regler for medlemsstatenes samarbeid om

a) valg av sikkerhetsvurderende medlemsstater i samsvar med artikkel 3,

b) vurdering av innsendt informasjon om mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger, og av informasjonen i de årlige sikkerhetsrapportene i samsvar med artikkel 6 og 7,

c) utarbeiding av anbefalinger til de rapporterende medlemsstatene nevnt i artikkel 5 i forordning (EU) nr. 536/2014 og til de berørte medlemsstatene, med det formål å svare på sikkerhetsbekymringer som er identifisert i vurderingene nevnt i bokstav b), og foreslå korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet,

(²) Europaparlaments- og rådsdirektiv 2001/83/EF av 6. november 2001 om innføring av et fellesskapsregelverk for legemidler for mennesker (EFT L 311 av 28.11.2001, s. 67).

d) de sikkerhetsvurderende medlemsstatenes deltakelse i vurderingen av vesentlige endringer av referansesikkerhetsinformasjonen i samsvar med artikkel 5 nr. 1 bokstav c) og artikkel 9 nr. 2 bokstav c),

e) koordinering mellom de rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene i forbindelse med gjennomføringen av anbefalte korrigerende tiltak og risikoreduserende tiltak i samsvar med artikkel 8,

f) samarbeid mellom sikkerhetsvurderende medlemsstater, rapporterende medlemsstater og berørte medlemsstater ved kliniske utprøvinger der det samme virkestoffet brukes, i samsvar med artikkel 5, 8 og 9.

2. Denne forordningen får anvendelse på alle virkestoffer som brukes i utprøvingspreparater i kliniske utprøvinger som er godkjent i minst to medlemsstater i samsvar med artikkel 8 i forordning (EU) nr. 536/2014, uansett om den aktuelle kliniske utprøvingen ble godkjent i henhold til den forordningen eller først i henhold til direktiv 2001/20/EF(³) og deretter i henhold til forordning (EU) nr. 536/2014.

3. Denne forordningen får ikke anvendelse på mononasjonale virkestoffer, på virkestoffer i utprøvingspreparater som brukes som referansepreparater, herunder som placebo, eller på virkestoffer som brukes i hjelpelegemidler.

Artikkel 2 Definisjoner

1. I denne forordningen gjelder definisjonen av «legemiddel» og «bivirkning» angitt i henholdsvis artikkel 1 nr. 2 og nr. 11 i direktiv 2001/83/EF og for «virkestoff» gjelder definisjonen angitt for «virksomme stoffer» i artikkel 1 nr. 3a det samme direktivet.

2. I denne forordning menes videre med

a) «multinasjonal klinisk utprøving» en klinisk utprøving som sponsoren har sendt inn en søknad for til flere enn én medlemsstat via EU-portalen,

b) «referansesikkerhetsinformasjon» sikkerhetsinformasjon i den sist godkjente versjonen av dokumentasjonen for den kliniske utprøvingen som sponsoren bruker som grunnlag for å fastslå sannsynligheten for bivirkninger,

c) «sikkerhetsvurderende medlemsstat» medlemsstaten som vurderer informasjonen som sendes inn om mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger i samsvar med artikkel 42 i forordning (EU) nr. 536/2014, og informasjonen i årlige sikkerhetsrapporter som sendes inn i samsvar med artikkel 43 i samme forordning, for kliniske utprøvinger som omfatter utprøvingspreparater som inneholder det samme virkestoffet, uavhengig av legemiddelform og -styrke eller indikasjon som undersøkes, og uavhengig av om de brukes i en eller flere kliniske utprøvinger som ledes av den samme sponsoren eller forskjellige sponsorer.

d) «ansvarlig sikkerhetsvurderende medlemsstat» den sikkerhetsvurderende medlemsstaten som koordinerer sikkerhetsvurderingene av forskjellige virkestoffer i en eller flere kliniske utprøvinger, og som gjennomføres av flere sikkerhetsvurderende medlemsstater,

e) «nytt virkestoff for sikkerhetssamarbeid» et virkestoff som ikke tidligere er blitt brukt i et utprøvingspreparater i en klinisk utprøving godkjent i Unionen i henhold til forordning (EU) nr. 536/2014, og som derfor ikke har fått tildelt en sikkerhetsvurderende medlemsstat,

f) «sikkerhetsbekymringer knyttet til et utprøvingspreparat» informasjon om sikkerheten ved utprøvingspreparatet med potensiell negativ innvirkning på dets nytte-risikoforhold eller med konsekvenser for folkehelsen.

(³) Europaparlaments- og rådsdirektiv 2001/20/EF av 4. april 2001 om tilnærming av medlemsstatenes lover og forskrifter om bruk av god klinisk praksis ved gjennomføring av kliniske prøvinger av legemidler for mennesker (EFT L 121 av 1.5.2001, s. 34).

g) «mononasjonalt virkestoff» et virkestoff som brukes i et utprøvingspreparat i en eller flere kliniske utprøvinger som bare er godkjent i én medlemsstat,

h) «multinasjonalt virkestoff» et virkestoff som brukes i et utprøvingspreparat i en eller flere kliniske utprøvinger som er godkjent i flere enn én medlemsstat,

i) «gjennomgåelse av mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger» en systematisk identifisering av mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger som krever en vurdering som fører til en beslutning om nødvendigheten av å underrette de rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene.

KAPITTEL II

KOORDINERT SIKKERHETSVURDERING Artikkel 3

Valg av sikkerhetsvurderende medlemsstat

1. I følgende situasjoner skal det velges en sikkerhetsvurderende medlemsstat for hvert virkestoff som brukes i kliniske utprøvinger som er godkjent i Unionen i samsvar med forordning (EU) nr. 536/2014:

a) Sponsoren sender inn en søknad om godkjenning av en klinisk utprøving med et nytt virkestoff for sikkerhetssamarbeid til mer enn én medlemsstat i samsvar med artikkel 5 eller 11 i forordning (EU) nr. 536/2014, og minst to medlemsstater godkjenner den kliniske utprøvingen i samsvar med artikkel 8 i den forordningen.

b) En vesentlig endring som innebærer at det tilføyes et nytt virkestoff for sikkerhetssamarbeid til en klinisk utprøving, godkjennes i minst to berørte medlemsstater i samsvar med henholdsvis artikkel 19 og 23 i forordning (EU) nr. 536/2014.

c) Et mononasjonalt virkestoff blir et multinasjonalt virkestoff.

2. I situasjonene beskrevet i nr. 1 bokstav a) og b) kan enhver medlemsstat, uansett om den har mottatt søknaden nevnt i disse bokstavene eller ikke, gjennom IT-verktøyene beskrevet i artikkel 11 uttrykke interesse for å bli sikkerhetsvurderende medlemsstat senest sju dager etter godkjenningen av den kliniske utprøvingen eller den vesentlige endringen i den andre berørte medlemsstaten. Dersom mer enn én medlemsstat uttrykker interesse, skal den rapporterende medlemsstaten velge en sikkerhetsvurderende medlemsstat senest fem dager etter utløpet av sjudagersperioden nevnt i første punktum, idet det tas hensyn til medlemsstatenes eksisterende ekspertise om virkestoffet og en rimelig fordeling av arbeidsbyrden mellom medlemsstatene.

Dersom ingen medlemsstat uttrykker interesse, skal den rapporterende medlemsstaten senest tolv dager etter at den kliniske utprøvingen eller den vesentlige endringen er blitt godkjent i den andre berørte medlemsstaten, utpeke en sikkerhetsvurderende medlemsstat blant de berørte medlemsstatene, idet det tas hensyn til en rimelig fordeling av arbeidsbyrden dem imellom.

3. Dersom godkjenningen av en klinisk utprøving eller en vesentlig endring som innebærer at det tilføyes et virkestoff til en klinisk utprøving, gjelder et virkestoff som det allerede er utpekt en sikkerhetsvurderende medlemsstat for, skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten også utpekes som sikkerhetsvurderende medlemsstat for den nye eller endrede kliniske utprøvingen, uansett om søknaden er sendt inn av samme eller en annen sponsor. Dette gjelder også dersom den eksisterende sikkerhetsvurderende medlemsstaten i) ikke er en berørt medlemsstat med hensyn til den kliniske utprøvingen, ii) har avslått søknaden om den kliniske utprøvingen og iii) har mottatt en søknad som bare gjelder aspekter som omfattes av del I i vurderingsrapporten nevnt i artikkel 11 i forordning (EU) nr. 536/2014, samt iv) når den kliniske utprøvingen ikke lenger foregår på dens territorium.

4. Dersom et virkestoff som ikke brukes i pågående kliniske utprøvinger i Unionen, men som tidligere har hatt en sikkerhetsvurderende medlemsstat, gjeninnføres gjennom godkjenning av en ny klinisk utprøving eller en vesentlig endring av en klinisk utprøving, skal denne sikkerhetsvurderende medlemsstaten utpekes som sikkerhetsvurderende medlemsstat for dette virkestoffet i den nye eller endrede kliniske utprøvingen.

5. Den rapporterende medlemsstaten for den kliniske utprøvingen skal kontrollere om det finnes en eksisterende sikkerhetsvurderende medlemsstat for alle virkestoffer som brukes i utprøvingspreparater i den kliniske utprøvingen, på grunnlag av informasjon framlagt i samsvar med artikkel 11 nr. 3 bokstav b). Dersom det allerede er valgt en sikkerhetsvurderende medlemsstat for det aktuelle virkestoffet, skal den rapporterende medlemsstaten underrette den om den aktuelle kliniske utprøvingen umiddelbart etter at den kliniske utprøvingen er blitt godkjent av minst én berørt medlemsstat i samsvar med artikkel 8 i forordning (EU) nr. 536/2014.

6. I situasjonen beskrevet i nr. 1 bokstav c) skal den nye rapporterende medlemsstaten ved behov underrette den opprinnelige rapporterende medlemsstaten. Den opprinnelige rapporterende medlemsstaten skal innlede og bruke prosedyren for valg av sikkerhetsvurderende medlemsstat i samsvar med nr. 2 uten unødig opphold etter at den kliniske utprøvingen er blitt godkjent i den andre medlemsstaten.

7. Dersom en klinisk utprøving innebærer bruk av flere utprøvingspreparater med forskjellige nye virkestoffer for sikkerhetssamarbeid, skal den rapporterende medlemsstaten sikre at det utpekes en sikkerhetsvurderende medlemsstat for hvert nye virkestoff for sikkerhetssamarbeid i den kliniske utprøvingen.

8. Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten skal tildeles virkestoffet, og den rapporterende medlemsstaten skal registrere den sikkerhetsvurderende medlemsstatens identitet senest tolv dager etter at det er gitt underretning om godkjenning av en klinisk utprøving som involverer et nytt virkestoff for sikkerhetssamarbeid i den andre medlemsstaten.

Artikkel 4

Endring av sikkerhetsvurderende medlemsstat

1. Dersom den sikkerhetsvurderende medlemsstaten for et virkestoff ikke lenger er en berørt medlemsstat i en klinisk utprøving som innebærer bruk av det aktuelle virkestoffet, eller dersom en sikkerhetsvurderende medlemsstat har en uforholdsmessig stor arbeidsbyrde i forhold til andre medlemsstater, kan den sikkerhetsvurderende medlemsstaten innlede prosedyren for valg av ny sikkerhetsvurderende medlemsstat i samsvar med artikkel 3 nr. 2. Dersom det er mulig, skal prosedyren innledes etter at den sikkerhetsvurderende medlemsstaten har sendt inn den endelige vurderingsrapporten om den årlige sikkerhetsrapporten.

Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten som innleder prosedyren nevnt i første ledd, skal utføre oppgavene som er tildelt den rapporterende medlemsstaten i artikkel 3 nr. 2.

2. Alle medlemsstater kan til enhver tid melde seg frivillig til å overta rollen som sikkerhetsvurderende medlemsstat, forutsatt at den opprinnelige sikkerhetsvurderende medlemsstaten samtykker i det.

3. Dersom det utpekes en ny sikkerhetsvurderende medlemsstat i henhold til nr. 1 eller 2, skal den opprinnelige sikkerhetsvurderende medlemsstaten uten unødig opphold registrere dens identitet i informasjonssystemene nevnt i artikkel 11 for hver relevante kliniske utprøving.

4. I situasjonene nevnt i nr. 1 og 2 skal den opprinnelige sikkerhetsvurderende medlemsstaten fortsette å utføre sine oppgaver fram til alle endelige sikkerhetsvurderingsrapporter og all endelig sikkerhetsdokumentasjon, herunder vurderingsrapporten om den siste årlige sikkerhetsrapporten, er sendt inn og den nye sikkerhetsvurderende medlemsstaten er registrert i informasjonssystemene nevnt i artikkel 11 i samsvar med nr. 3.

5. Som unntak fra nr. 4 skal den opprinnelige sikkerhetsvurderende medlemsstaten kunne fratre umiddelbart uten å ferdigstille de pågående vurderingene og uten å sende inn de tilhørende vurderingsrapportene og dokumentasjonen, forutsatt at den nye sikkerhetsvurderende medlemsstaten samtykker i det.

Artikkel 5

Den sikkerhetsvurderende medlemsstatens rolle og oppgaver

1. Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten skal ha følgende oppgaver med hensyn til det tildelte virkestoffet i utprøvingspreparater som brukes i kliniske utprøvinger som er godkjent i Unionen:

a) Gjennomgå og vurdere informasjon om alle mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger som rapporteres i EudraVigilance- databasen i samsvar med artikkel 42 i forordning (EU) nr. 536/2014, uansett om de har inntruffet i medlemsstatene eller i tredjeland, samt informasjon i årlige sikkerhetsrapporter i samsvar med artikkel 6 og 7 og i henhold til en risikobasert metode.

b) Identifisere sikkerhetsbekymringer i forbindelse med virkestoffet og utprøvingspreparatet på grunnlag av vurderingene nevnt i bokstav a).

c) På den rapporterende medlemsstatens anmodning støtte vurderingen av aspekter knyttet til referansesikkerhetsinformasjonen i den opprinnelige søknaden nevnt i artikkel 5 og 11 i forordning (EU) nr. 536/2014 eller i en søknad om vesentlig endring nevnt i artikkel 16 i den forordningen.

d) Anmode sponsorer om manglende eller ytterligere informasjon som er nødvendig i forbindelse med vurderingene eller samarbeidet om sikkerhetsvurderingen.

e) Framlegge vurderingsrapporter og annen dokumentasjon om sikkerhetsvurderingen i samsvar med artikkel 6, 7 og 11 for å sikre at alle rapporterende medlemsstater og berørte medlemsstater får egnet informasjon om kliniske utprøvinger der det samme virkestoffet brukes.

f) Utarbeide og framlegge anbefalinger for de rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene om sikkerheten ved virkestoffet, slik at det ved behov kan treffes korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet i samsvar med artikkel 8.

g) På de rapporterende medlemsstatenes eller de berørte medlemsstatenes anmodning bistå i forbindelse med eventuelle ytterligere spørsmål som gjelder sikkerheten ved det aktuelle virkestoffet.

2. Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten skal utføre sine oppgaver fram til tre måneder etter at den siste kliniske utprøvingen med virkestoffet er avsluttet i alle berørte medlemsstater. Den skal uten unødig opphold framlegge den endelige vurderingsrapporten om den siste årlige sikkerhetsrapporten for virkestoffet.

3. De ansvarlige etikkomiteene skal delta i sikkerhetsvurderingene som utføres av den sikkerhetsvurderende medlemsstaten, dersom dette er fastsatt i den sikkerhetsvurderende medlemsstatens nasjonale rett.

Artikkel 6

Gjennomgåelse og vurdering av mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger

1. Gjennomgåelsen av EudraVigilance-databasen nevnt i artikkel 5 nr. 1 bokstav a) skal foretas minst hver 15. kalenderdag.

2. For utprøvingspreparater med markedsføringstillatelse i Unionen kan den sikkerhetsvurderende medlemsstaten beslutte å redusere gjennomgåelsesfrekvensen nevnt i nr. 1 til minst én gang hver 30. kalenderdag.

3. Dersom den aktuelle kunnskapen om virkestoffets sikkerhetsprofil eller graden av avvik i bruken av virkestoffet fra normal klinisk praksis krever det, skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten foreta gjennomgåelsen hyppigere enn det som er fastsatt i nr. 1 og 2. Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten skal registrere resultatet av og datoen for gjennomgåelsen i informasjonssystemene nevnt i artikkel 11.

4. Dersom gjennomgåelsen av de rapporterte mistenkte uventede og alvorlige bivirkningene gir grunn til bekymring med hensyn til virkestoffets sikkerhet, skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten

a) vurdere informasjonen om de mistenkte uventede og alvorlige bivirkningene og framlegge en innledende vurdering så snart som mulig, men senest 15 dager etter gjennomgåelsen,

b) oppdatere den innledende vurderingen så snart som mulig etter at ytterligere informasjon fra sponsoren er blitt tilgjengelig i samsvar med artikkel 42 nr. 2 i forordning (EU) nr. 536/2014, eller i samsvar med artikkel 5 nr. 1 bokstav d) i denne forordningen,

c) uten unødig opphold underrette alle rapporterende medlemsstater og medlemsstater som er berørt av kliniske utprøvinger med det aktuelle virkestoffet, om sikkerhetsbekymringene som er identifisert i forbindelse med et utprøvingspreparat.

Framleggingen og utvekslingen av vurderingen nevnt i bokstav a) og b) og underretningen nevnt i bokstav c) skal gjøres via informasjonssystemet nevnt i artikkel 11.

5. Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten skal øke omfanget av og korte ned fristene for vurderingen nevnt i nr. 4 dersom det er nødvendig av hensyn til sikkerheten til deltakerne i en klinisk utprøving.

6. Dersom det anmodes om ytterligere informasjon i henhold til artikkel 5 nr. 1 bokstav d) i forbindelse med vurderingen av mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger, og sponsoren ikke bekrefter mottak av anmodningen om informasjon innen i) fristen fastsatt av den sikkerhetsvurderende medlemsstaten eller ii) sju dager etter at anmodningen ble sendt, alt etter hvilken dato som kommer sist, skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten be alle rapporterende medlemsstater og medlemsstater som er berørt av en klinisk utprøving der virkestoffet brukes, om å vurdere å treffe korrigerende tiltak i samsvar med artikkel 77 i forordning (EU) nr. 536/2014.

7. Dersom den sikkerhetsvurderende medlemsstaten på grunnlag av sine vurderinger anser det som nødvendig, skal den framlegge generelle anbefalinger om sikkerheten ved virkestoffet for de rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene, slik at de kan treffe korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet.

Artikkel 7

Vurdering av de årlige sikkerhetsrapportene

1. Ved vurderingen av de årlige sikkerhetsrapportene skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten

a) vurdere informasjonen i alle årlige sikkerhetsrapporter som gjelder bruken av virkestoffet i kliniske utprøvinger som er godkjent i Unionen, uansett legemiddelform og -styrke eller indikasjon som undersøkes, og uansett om virkestoffet brukes i flere kliniske utprøvinger som ledes av forskjellige sponsorer,

b) anmode om ytterligere informasjon i henhold til artikkel 5 nr. 1 bokstav d) fra sponsorer og vurdere svarene fra dem. Dersom en sponsor ikke framlegger informasjonen innen fristen angitt i anmodningen, skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten be de relevante rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene om å vurdere å treffe korrigerende tiltak i samsvar med artikkel 77 i forordning (EU) nr. 536/2014,

c) sende inn den endelige vurderingsrapporten i informasjonssystemene nevnt i artikkel 11 senest 42 dager etter at den siste årlige sikkerhetsrapporten er sendt inn, eller, dersom det er anmodet om ytterligere informasjon i henhold til bokstav b), senest 84 dager etter at den siste årlige sikkerhetsrapporten er sendt inn,

d) ved behov behandle eventuelle sikkerhetsbekymringer som er identifisert under vurderingen, utarbeide anbefalinger om korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet og oversende dem til de rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene.

2. Den sikkerhetsvurderende medlemsstaten kan øke omfanget av og korte ned fristene for vurderingen nevnt i nr. 1 dersom det er nødvendig av hensyn til sikkerheten til deltakerne i en klinisk utprøving. I denne vurderingen skal den sikkerhetsvurderende medlemsstaten ta hensyn til markedsføringstillatelsesstatusen for utprøvingspreparatet eller virkestoffet, den aktuelle kunnskapen om virkestoffets sikkerhetsprofil og graden av avvik i bruken av virkestoffet fra normal klinisk praksis.

3. Når sponsoren framlegger én årlig sikkerhetsrapport for én klinisk utprøving som omfatter flere utprøvingspreparater i henhold til artikkel 43 nr. 2 i forordning (EU) nr. 536/2014, skal denne årlige sikkerhetsrapporten som unntak fra nr. 1 vurderes av den rapporterende medlemsstaten for den aktuelle kliniske utprøvingen. På anmodning fra den rapporterende medlemsstaten skal de sikkerhetsvurderende medlemsstatene for virkestoffene i disse utprøvingspreparatene støtte den rapporterende medlemsstaten med denne vurderingen. Den rapporterende medlemsstaten skal sende inn en endelig vurderingsrapport i informasjonssystemene nevnt i artikkel 11 og ved behov underrette de berørte medlemsstatene og de ansvarlige sikkerhetsvurderende medlemsstatene for det eller de virkestoffene som inngår i de berørte utprøvingspreparatene, om sikkerhetsbekymringer.

Artikkel 8

Anbefalinger om korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet

1. Dersom den sikkerhetsvurderende medlemsstaten identifiserer sikkerhetsbekymringer knyttet til virkestoffet fra andre kilder enn gjennomgåelsen og vurderingen nevnt i artikkel 6 og 7, kan den framlegge anbefalinger om korrigerende tiltak og andre risikoreduserende tiltak med henblikk på sikkerhetstilsyn for de rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene.

2. Etter en anbefaling i henhold til artikkel 6 nr. 7, artikkel 7 nr. 1 bokstav d) eller nr. 1 i denne artikkelen bør de rapporterende medlemsstatene for de kliniske utprøvingene der virkestoffet brukes, koordinere tiltakene som skal treffes med hensyn til disse kliniske utprøvingene, med de berørte medlemsstatene.

3. De berørte medlemsstatene kan når som helst treffe korrigerende tiltak og andre sikkerhetstilsynsrelaterte tiltak knyttet til virkestoffet på sitt territorium i samsvar med artikkel 77 i forordning (EU) nr. 536/2014.

Artikkel 9

De berørte medlemsstatenes og de rapporterende medlemsstatenes rolle i den koordinerte sikkerhetsvurderingen 1. De rapporterende medlemsstatene og de berørte medlemsstatene skal

a) støtte den sikkerhetsvurderende medlemsstaten i forbindelse med den koordinerte sikkerhetsvurderingen og ha mulighet til å kommentere og stille spørsmål om vurderingene,

b) ta behørig hensyn til sikkerhetsbekymringer knyttet til et utprøvingspreparat og anbefalinger fra den sikkerhetsvurderende medlemsstaten nevnt i artikkel 8 nr. 2 i forbindelse med kliniske utprøvinger som er godkjent på deres territorium,

c) underrette den sikkerhetsvurderende medlemsstaten om relevante sikkerhetsbekymringer knyttet til virkestoffet.

2. Den eller de rapporterende medlemsstatene

a) skal underrette eksisterende sikkerhetsvurderende medlemsstater om godkjenning av en ny klinisk utprøving som omfatter det samme virkestoffet,

b) skal kontrollere om det finnes en eksisterende sikkerhetsvurderende medlemsstat for virkestoffene som brukes i en klinisk utprøving, og, dersom det ikke gjør det, innlede og gjennomføre en prosedyre for valg av sikkerhetsvurderende medlemsstat i samsvar med artikkel 3 nr. 2. For å sikre kontinuitet i sikkerhetsvurderingen skal den rapporterende medlemsstaten utføre den sikkerhetsvurderende medlemsstatens oppgaver mens valgprosessen pågår,

c) kan be den sikkerhetsvurderende medlemsstaten om støtte til vurderingen av endringer av referansesikkerhetsinformasjonen dersom den sikkerhetsvurderende medlemsstaten ikke er en medlemsstat som er berørt av den kliniske utprøvingen, i samsvar med artikkel 5 nr. 1 bokstav c).

3. Medlemsstatene skal i fellesskap utarbeide en veiledning om god praksis med en beskrivelse av detaljerte prosedyrer for sikkerhetssamarbeidet, herunder tidsfrister og innholdet i vurderingsrapportene.

4. Medlemsstatene kan koordinere og lette sikkerhetsovervåkingen av og -tilsynet med virkestoffet på tvers av kliniske utprøvinger.

Artikkel 10

Ansvarlig sikkerhetsvurderende medlemsstat

1. Dersom flere sikkerhetsvurderende medlemsstater deltar i sikkerhetsvurderingen, kan de utpeke en ansvarlig sikkerhetsvurderende medlemsstat ved enighet.

2. Den ansvarlige sikkerhetsvurderende medlemsstaten skal ha ansvar for å koordinere sikkerhetsvurderingene som de sikkerhetsvurderende medlemsstatene utfører for et virkestoff eller en farmakologisk klasse av virkestoffer. Når flere sikkerhetsvurderende medlemstater foretar en koordinert sikkerhetsvurdering, skal standardfristene for gjennomgåelse og vurdering fastsatt i artikkel 6 og 7 følges.

KAPITTEL III DIVERSE BESTEMMELSER

Artikkel 11

Informasjonssystemer som støtter samarbeidet om sikkerhetsvurderinger

1. Byrået skal i egenskap av å være forvalter av EudraVigilance-databasen, informasjonssystemet for kliniske utprøvinger og EUs legemiddelkatalog stille til rådighet informasjonssystemene som støtter samarbeidet om sikkerhetsvurderinger, og som har funksjonene angitt i nr. 3.

2. Byrået, Kommisjonen og medlemsstatene skal regelmessig og minst én gang i året evaluere den tilgjengelige støtten som informasjonssystemene gir, og det skal tas behørig hensyn til resultatene av dette ved vedlikehold og oppdatering av informasjonssystemene nevnt i nr. 1.

3. Funksjonene som utvikles, skal

a) støtte opprettelsen av en søkbar liste over virkestoffer i utprøvingspreparater som brukes i kliniske utprøvinger som er godkjent i berørte medlemsstater i henhold til forordning (EU) nr. 536/2014,

b) gjøre det mulig å registrere sikkerhetsvurderende medlemsstater for et gitt virkestoff i utprøvingspreparater, herunder å beholde navnet på tidligere sikkerhetsvurderende medlemsstater dersom det utpekes en ny sikkerhetsvurderende medlemsstat for det samme virkestoffet,

c) støtte opprettelsen av en søkbar liste over forskjellige virkestoffer i utprøvingspreparater som brukes i kliniske utprøvinger, herunder identiteten til de ansvarlige sikkerhetsvurderende medlemsstater når det gjelder multinasjonale virkestoffer, eller de rapporterende medlemsstatene når det gjelder mononasjonale virkestoffer,

d) muliggjøre sporbar registrering og lagring av vurderinger av informasjon som sendes inn i rapporter om mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger, og i årlige sikkerhetsrapporter,

e) gjøre det mulig for alle medlemsstater å få tilgang til årlige sikkerhetsrapporter, rapporter om mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger og vurderingene nevnt i bokstav d),

f) muliggjøre kommunikasjon mellom medlemsstatene og mellom medlemsstatene og sponsorene,

g) informere om når en årlig sikkerhetsrapport er forsinket,

h) støtte gjennomgåelsen av mistenkte uventede og alvorlige bivirkninger, herunder framlegging av forhåndsdefinerte rapporter,

i) støtte samarbeidet mellom medlemsstatene om vurdering av endringer av referansesikkerhetsinformasjonen når det er nødvendig.

4. Dokumentasjon for de kliniske utprøvingene som er relevant for sikkerhetsvurderingen, skal gjøres tilgjengelig for sikkerhetsvurderende medlemsstater, uansett om medlemsstaten er berørt av den aktuelle kliniske utprøvingen eller ikke.

5. Byrået skal sammen med medlemsstatene og Kommisjonen utarbeide informasjonssystemene som skal støtte prosedyren for valg og nytt valg av sikkerhetsvurderende medlemsstat nevnt i artikkel 3 og 4, innen utløpet av overgangsperioden fastsatt i artikkel 98 i forordning (EU) nr. 536/2014.

6. Kliniske utprøvinger med samme virkestoff skal identifiseres i informasjonssystemene nevnt i nr. 1 på grunnlag av EU- koden for virkestoffer nevnt i artikkel 81 nr. 3 i forordning (EU) nr. 536/2014.

Artikkel 12

Rollen til koordinerings- og rådgivningsgruppen for kliniske utprøvinger

1. De nasjonale kontaktpunktene som er utpekt i samsvar med artikkel 83 i forordning (EU) nr. 536/2014, skal i koordinerings- og rådgivningsgruppen for kliniske utprøvinger informere om eventuelle bekymringer knyttet til hvordan de koordinerte sikkerhetsvurderingene fungerer, og som de mottar fra medlemsstatene som har utpekt dem, de sikkerhetsvurderende medlemsstatene eller offentligheten.

2. Koordinerings- og rådgivningsgruppen for kliniske utprøvinger skal i rett tid undersøke og behandle bekymringer knyttet til hvordan de koordinerte sikkerhetsvurderingene fungerer.

Artikkel 13 Unionskontroller

Kommisjonen kan gjennomføre unionskontroller i samsvar med artikkel 79 nr. 1 bokstav a) i forordning (EU) nr. 536/2014 for å kontrollere om en medlemsstat fører korrekt tilsyn med at reglene fastsatt for den koordinerte sikkerhetsvurderingen i artikkel 44 nr. 2 i forordning (EU) nr. 536/2014 og i denne forordningen overholdes.

KAPITTEL IV SLUTTBESTEMMELSER

Artikkel 14 Gebyrer

Medlemsstatene kan ilegge gebyrer når de utfører sikkerhetsvurderingsaktiviteter som sikkerhetsvurderende medlemsstat, og fastsette reduserte gebyrer for ikke-kommersielle kliniske utprøvinger i samsvar med artikkel 86 i forordning (EU) nr. 536/2014.

Artikkel 15 Ikrafttredelse

Denne forordningen trer i kraft den 20. dagen etter at den er kunngjort i Den europeiske unions tidende.

Den får anvendelse fra 31. januar 2022.

Denne forordningen er bindende i alle deler og kommer direkte til anvendelse i alle medlemsstater.

Utferdiget i Brussel 7. januar 2022.

For Kommisjonen Ursula VON DER LEYEN

President __________