1
Bruk av syrehemmende midler i befolkningen med hovedfokus på protonpumpehemmere – en
farmakoepidemiologisk studie
Sanja Dinic
Masteroppgave i farmasi
Masteroppgave i farmakoepidemiologi og klinisk farmasi 45 studiepoeng
Farmasøytisk institutt Folkehelseinstituttet
Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet UNIVERSITETET I OSLO
[Desember/2020]
2
Bruk av syrehemmende midler i befolkningen med hovedfokus på protonpumpehemmere – en
farmakoepidemiologisk studie
Sanja Dinic
Masteroppgave i farmasi
Masteroppgave i farmakoepidemiologi og klinisk farmasi
Veiledere:
Seniorrådgiver Hege Salvesen Blix
Seniorforsker Hilchen Thode Sommerschild
3
© Sanja Dinic 2020
Bruk av syrehemmende midler i befolkingen med hovedfokus på protonpumpehemmere – en farmakoepidemiologisk studie
Sanja Dinic
http://www.duo.uio.no/
Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo
4
Forord
Med denne oppgaven avsluttes min masterstudie i farmasi ved Farmasøytisk institutt i Oslo.
Det har vært et spennende år, jeg har lært mye og er veldig takknemlig for at jeg har fått sjanse for å bygge opp min masterutdanning fra Serbia her i Norge. Det har vært en gull verdt erfaring for meg å skrive oppgave på et annet språk, prøve å kombinere 5 års farmasi
utdanning fra hjemlandet mitt, 7 års erfaring fra bransje i to forskjellige land, og nye retningslinjer og kriterier som jeg har lært her i Norge.
Denne oppgaven gjelder om bruk av legemidler i befolkningen, noe som er nært knyttet til jobben min som farmasøyt i apotek. Jeg har fått mulighet å sette meg litt dypere inn i en interessant gruppe av medisiner – syrehemmende midler. Ved å undersøke utviklingen i bruk av disse medisinene i landet, har jeg lært mye om bruk, bivirkninger samt hvem og hvorfor skal behandles, slik at jeg kan bli enda bedre rådgiver til mine kunder.
I begynnelsen av året 2020, var jeg ganske ``desperat`` siden jeg ikke hadde fått tema for masteroppgaven min enda, men da traff jeg to fantastiske damer, Hege Salvesen Blix og Hilchen Thode Sommerschild, ved Folkehelseinstitutt i Oslo. De har vært veldig
imøtekommende og hjelpsomme, og de har veiledet meg gjennom hele masteroppgaven.
Masteroppgaven var startet i corona tiden, som gjorde hele prosessen mer utfordrende.
Jeg vil også takke til sjefen min Vibeke Sandnes, som har vært svært tålmodig og hjulpet meg mye, også når jeg trengte å reise og være borte fra jobben på grunn av studiene. Hun har vært en stor støtte og uten hennes fleksibilitet kunne jeg ikke klart det.
Tusen takk til Sissel og Kai, og Milica og Vladan som tok meg imot hver gang jeg trengte hjelp og bosted mens jeg var i Oslo. Glad at jeg har dere som venner.
På slutten tusen takk til min familie, mine fantastiske foreldre og søstera mi, som har alltid vært min styrke og støtte, både gjennom studier i Serbia og studier i Norge. Til mannen min, Sverre Georg Mathisen, kan jeg bare si at du er den beste mann i hele verden og takk at du kjemper med meg for alle mine drømmer.
Jeg kunne ikke være mer heldig enn å ha dere, min Dinic-Mathisen familie, i livet mitt. Dere er alt for meg.
5
All our dreams can come true, if we have the courage to pursue them. – Walt Disney.
Finnsnes, Sanja Dinic
6
Sammendrag
Bakgrunn: Forskriving og bruk av forskjellige medisiner endres stadig i hele verden. Det kommer mange nye medisiner på markedet. Medisiner som allerede finnes kan få nye indikasjoner eller bli trukket fra markedet grunnet alvorlige bivirkninger eller erstattes med nye og bedre preparater.
Medisiner som brukes mot magesår og dyspepsi har vært brukt i mange år og har vist god effekt og lite bivirkninger. Bruk av disse medisinene har økt i de siste årene. De brukes til behandling og forebygging av dyspepsi og magesår. Salg både på resept, og som reseptfrie midler, har forandret seg i Norge. Vi har sett på hvem som bruker disse medisinene, og prøvd å kartlegge hvorfor de brukes i så stor grad. Et naturlig spørsmål er om bruken er rasjonell, med hensyn til anbefalinger om dosering og varighet av behandling.
Refluksplager er svært vanlige blant voksne. 20-25% av befolkningen har plager av og til, og mellom 5 og 10% er plaget med disse symptomene i så høy grad at de trenger behandling.
Risikofaktorer for å få magesår eller sår på tolvfingertarmen er i stor grad knyttet til infeksjon med Helicobacter pylori og bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), blodplatehemmere og antitrombotika.
Formål: Målet med denne oppgaven er å gjøre en farmakoepidemiologisk studie for å kartlegge bruk av syrehemmende medisiner i Norge. Størst fokus legges på
protonpumpehemmere (PPI). Vi kartlegger hvem som bruker PPI i forhold til alder, kjønn og geografisk fordeling. I tillegg ser vi på endring i forskrivning av PPI; hvilke preparater forskrives mest og hvor ofte de forskrives som forebyggende medisiner. Forebyggende
behandling anbefales hos pasienter i risikogrupper som bruker antitrombotisk behandling eller behandling med NSAIDs. Til sammenlikning har vi kort sett på omfang av bruk av PPI i andre Nordiske land.
Metode: Vi har brukt data fra Nasjonalt reseptbasert legemiddelregister i perioden 2005-2019 og data fra Grossistbasert legemiddelstatistikk i perioden 2001-2019. Reseptregisteret gir oss opplysninger om alle medisiner som er hentet på apotek i løpet av den valgte perioden, mens
7
Grossistbasert data gir oss opplysninger om hvor mange medisiner er solgt fra grossist til apotek, institusjoner, handelsvare butikker og bensinstasjoner. For å se på mulige årsaker til økt bruk har vi brukt data fra Statistisk sentralbyrå. Vi har kartlagt forbruk av PPI fordelt på kjønn, alder, bosted, hvilke av PPI brukes mest. Som måleenheter har vi brukt antall brukere, andel brukere (prevalens) og definerte døgndoser (DDD).
Resultater: Bruk av syrenøytraliserende medisiner har økt i de siste 20 år. I 2019 var PPI den gruppen av syrenøytraliserende medisiner som ble mest brukt, med en andel på 93% målt i antall DDD per 1000 innbyggere per døgn. Prisen på PPI forandret seg i stor grad da det kom generiske medisiner på markedet. I dag foreskrives nær 70% av resepter på PPI som blå resept. Bruk av PPI øker med alder, denne trenden varer over årene. Der er flere kvinner enn menn som bruker PPI. Forbruk av PPI er høyest i Nord Norge, region Sør-Øst har litt lavere verdier, mens region Vest- og Midt- Norge har lavest forbruk.
PPI brukes også i stor grad som forebyggende behandling sammen med medisiner som øker sjansen for magesår eller tolvfingertarmsår. Tall fra Reseptregisteret viser økt bruk av PPI i kombinasjon med NSAIDs og antitrombotika (blodplatehemmere og antikoagulantia), det gjelder hele studieperioden (fra 2005). Kombinasjonsbehandling øker med alder, og
forekommer i høyere grad hos kvinner enn hos menn. Et kombinasjonspreparat bestående av naproksen og esomeprazol (Vimovo) kom på markedet i 2011 og er brukt i økende grad de siste årene.
Diskusjon: Bruk av PPI har økt 4 ganger i perioden 2001 til 2019. Kvinner går oftere til legen, og flere kvinner enn menn får en diagnose relatert til magesyreproblemer. Personer i høy alder, samt personer som bruker flere medisiner eller medisiner som kan gi magesår, får oftere forskrevet PPI. Høyest forbruk i landet har Nord Norge, noe som kan forklares med høyere sykelighet, et høyt kaffe inntak, røyking og annerledes kostholdsvaner.
Endring i refusjonsreglene i 2014 og tilgang til reseptfrie pantoprazol økte tilgjengelighet og bruk av disse medisinene.
Situasjonen i andre nordiske land er ganske tilsvarende situasjonen i Norge. Bruk av PPI har økt kraftig siden de kom på markedet. PPI brukes mest av kvinner og bruken øker med alder.
Høyest forbruk har Island, deretter Sverige. Av de nordiske land har Norge det laveste forbruket av PPI.
8
Konklusjon: I denne masteroppgaven har vi sett på utvikling i forbruk av PPI i Norge i de siste 20 år. Endring i forskriving, lave priser, lite bivirkninger og god effekt er noen av årsakene til økt forbruk av PPI i Norge. De siste årene brukes PPI i økende grad som forebyggende behandling, og vi kan forvente fortsatt økning i bruk, både i Norge og i våre naboland.
9
Abstract
Background: Prescribing and use of various medications is constantly changing throughout the world. Many new medicines are given market approval. Those that already exist get new indications, are taken out of the market due to serious side effects or are replaced by new and better products.
Medicines used for stomach ulcers and dyspepsia have been used for many years, they have shown good effect and few side effects. The use of these medicines have increased in recent years. They are used both for the treatment and prevention of dyspepsia and stomach ulcers.
Sales both by prescription and as over-the-counter drugs have changed in Norway. We want to investigate who uses them and determine why those medicines are used to such an extent.
A natural question arises of whether the use is rational with regard to recommendations on dosage and duration of treatment.
Reflux disorders are very common among adults. 20-25% of the population have occasional ailments and between 5 and 10% are afflicted with these symptoms to such an extent that they need treatment.
Risk factors for stomach ulcers or duodenal ulcers is to a high extent tied to the following causes: Infection caused by Helicobacter pylori, the use of medications such as non-steroidal anti-inflammatory medications, platelet inhibitors or antithrombotic medications.
Purpose: The goal for this thesis is to obtain a better overview of the use of antacids in the Norwegian population from a pharmacoepidemiological study.
Primary focus will be on proton pump inhibitors (PPI), who uses PPI divided into groups between age, gender and geographical location. In addition we look at changes in prescription of PPI; which PPI is prescribed most and how often they are prescribed as preventive
treatment. Preventive treatment is recommended in patients at risk who use antithrombotic therapy or treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). For comparison we have looked at the use of PPI in other Nordic countries.
10
Method: We have used data from the Norwegian Prescription Database (NorPD) in the period 2005-2019 and data from the Norwegian Drug Wholesales Statistics from 2001-2019.
NorPD gives us information about all medicines dispense from pharmacies during the selected period, while wholesales data gives us information about how many medicines have been sold from wholesalers to pharmacies, grocery stores and petrol stations. We have searched in data from SSB for possible causes for increase in use of PPI. We have investigated the consumption of proton pump inhibitors among gender, age, place of
residence, which of the PPIs are used the most. As units of measure, we have used the number of users, prevalence, defined daily doses (DDDs).
Results: The use of antacids has increased in the last 20 years. In 2019, PPI were the most used antacid with a share of 93% in relation to DDD per 1000 inhabitants per day. Price of PPI has changed significantly since generic drugs was given market approval. The use of PPI increases with age, and the same trend continues over years. There are more women who use these medications than men. Almost 70% of prescribed prescriptions are blue prescriptions.
Consumption of proton pump inhibitors is highest in northern Norway, region south-east has slightly lower values, while region western and central Norway has lower consumption.
PPI are also widely used as a preventative treatment along with medications that increase the chance of stomach ulcers or duodenal ulcers. The figures from the NorPD show an increase in the use of proton pump inhibitors in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs, platelet inhibitors and anticoagulants in all years since 2005. Consumption increases with age, and women receive combination treatment more often than men. Vimovo, a combination preparation (naproksen and esomeprazol) that came on the market in 2011, is also used more in recent years, and consumption increases with age.
Discussion: The use of PPI has increased by a factor of 4 in the period from 2001 to 2019.
Women go to the doctor more often, and more women than men get the diagnosis that is related to stomach acid problems. Higher age and people who use medication that can cause stomach ulcers, will often be prescribed with PPI aswell. Highest use in the Norway has the northern region, which may be explained by health conditions, coffee consumption, smoking and different eating habits in the region.
Changes in the reimbursement rules in 2014 and access to over-the-counter pantoprazole increased the availability and use of these drugs.
11
The situation in the other Nordic countries is quite similar to the situation in Norway. The use of PPI has increased sharply since PPI came on the market till now. Iceland has the highest consumption, followed by Sweden. Norway is among the Nordic countries with lowest consumption of PPI.
Conclusion: In this master's thesis we have looked at the development in consumption of PPI in Norway in the last 20 years. Changes in prescribing, low prices, few side effects and a good efficacy is some of the reasons for increased consumption of these medicines in Norway. PPI has been used more in recent years as a preventive treatment, we expect an increase in
consumption to continue in Norway and also in the other Nordic countries.
12
Innholdsfortegnelse
Forord ... 4
Sammendrag ... 6
Abstract ... 9
Forkortelser ... 14
Figurliste ... 16
Tabelliste ... 18
1. Bakgrunn ... 19
1.1 Sykdomstilstander og bruk av syrenøytraliserende midler ... 19
1.2 Midler mot syrerelaterte lidelser ... 23
1.2.1 Protonpumpehemmere ... 25
2. Formål ... 30
3. Materiale og metode ... 31
3.1. Datakilder ... 31
3.2. ATC og DDD ... 32
3.3. Måleenheter ... 32
3.4. Beregning ... 34
3.5. Ytterligere informasjon ... 35
4. Resultat ... 37
4.1 Grossistbasert legemiddelstatistikk ... 37
4.2 Data fra Reseptregisteret ... 44
4.2.1. Bruk av protonpumpehemmere som forebyggende behandling i kombinasjon med antitrombotika og NSAIDs ... 49
4.3. Bruk i andre nordiske land ... 57
5. Diskusjon ... 58
13
5.1. Omfang av bruk ... 58
5.1.1 Bruk av PPI fordelt på aldersgrupper ... 58
5.1.2 Bruk av PPI fordelt på kjønn ... 59
5.1.3 Bruk av PPI fordelt på geografiske regioner ... 60
5.1.4 Endring i forskrivningsregler for PPI i Norge og praktisk betydning ... 61
5.2 Bruk av PPI i kombinasjon med antitrombotika og NSAIDs ... 63
5.3. Bruk av PPI i andre nordiske land ... 65
5.4. Kostnader ... 65
5.5. Styrker og svakheter ved studien ... 66
6. Konklusjon ... 68
Litteraturliste ... 69
Vedlegg ... 74
14
Forkortelser
A02 Midler mot syrerelaterte lidelser A02A Antacida
A02BA H2- reseptantagonister A02BC Protonpumpehemmere
AIP Apotekets maksimale innkjøpspris
Al Aluminium
ATC Anatomisk terapeutisk kjemisk klassifikasjon B01A Antitrombotiske midler
B01AC Hemmere av blodplateaggregasjon, unntatt heparin
Ca Kalsium
M01A Antiinflammatoriske og antirevmatiske midler, ikke-steroide DDD Definerte døgndoser
FHI Folkehelseinstituttet
FDA Food and Drug Administration GERD Gastroøsofageal refluks
KUHR Kontroll og utbetaling av helserefusjoner
Mg Magnesium
NICE National Institute for Health and Care Excellence NOMESCO Nordiske medisinsk-statistiske komiteen
NorPD Reseptregisteret
15 NOSOSCO Nordiske sosialstatistiske komiteen NSAIDs Ikke-steroide antiinflammatoriske midler OTC Over the counter (reseptfritt)
PPI Protonpumpehemmere
RELIS Regionale legemiddelinformasjonssenter RR-FIL Forskningsfil fra Reseptregisteret
SLV Statens legemiddelverket
SSRI Selektive serotoninreopptakshemmere WGO World gastroenterology organisation WHO Verdens helseorganisasjon
16
Figurliste
Figur 1. Historisk utviklingen av protonpumpehemmere (PPI) i Norge ……… 26 Figur 2. Figuren er skjematisk og størrelsen på feltene gjenspeiler ikke brukerhyppighet. Det fremgår heller ikke at en person kan bruke kombinasjon av mer enn ett antitrombotikum og/eller kombinasjon med NSAIDs. Acetylsalisylsyre (ASA), ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), bloplatehemmere, antikoagulantia i kombinasjon med
protonpumpehemmere (PPI) ………. 36 Figur 3. Bruk av alle syrenøytraliserende medisiner inkludert protonpumpehemmere (PPI) (A02BC), H2-hemmere (A02BA), prostaglandiner (A02BB) og antacider (A02A) i perioden 2001-2019, angitt i DDD/1000 innbyggere/døgn ……….. 37 Figur 4. Prosentvis fordeling i bruk av forskjellige syrenøytraliserende medisiner i 2019, målt i DDD per 1000 innbyggere per døgn ………. 38 Figur 5. Prosentvis fordeling i bruk av forskjellige syrenøytraliserende medisiner i 2019, målt i AIP………. 39 Figur 6. Bruk av forskjellige protonpumpehemmere (PPI) i perioden 2001-2019, angitt som DDD/1000 innbyggere/døgn. Inkludert er A02BC01 Omeprazol(blå)-Losec, A02BC02 Pantoprazol(rosa)-Somac, A02BC03 Lansoprazol(gull)-Lanso, A02BC05
Esomeprazol(grønn)-Nexium ………. 41 Figur 7. Endring i pris (AIP) for alle protonpumpehemmere (PPI), i perioden 2005-2019.. 42 Figur 8. Bruk av Somac Control – første reseptfritt protonpumpehemmer (PPI) i Norge angitt i DDD per 1000 innbyggere per døgn, i perioden 2009-2019 ……….43.
Figur 9. Bruk av alle protonpumpehemmere (PPI) angitt som prevalens per 1000 innbyggere i perioden 2005 til 2019, fordelt på kjønn ………44 Figur 10. Bruk av alle protonpumpehemmere (PPI) beregnet i prevalens per 1000 innbyggere i 2005, 2012 og 2019 i forskjellige aldersgrupper ………...45 Figur 11. Prevalens per 1000 innbyggere for bruk av protonpumpehemmere (PPI) fordelt ift kjønn, i forskjellige aldersgrupper i 2019 ……… 45
17
Figur 12. Prevalens per 1000 innbyggere for bruk av protonpumpehemmere (PPI) i
forskjellige deler av landet i 2019, delt på 3 aldersgrupper og aggregert ……… 46 Figur 13. Bruk av forskjellige protonpumpehemmere (PPI) og aggregert beregnet i DDD per bruker i perioden 2005-2019 ………. 47 Figur 14. Andel av blå og hvite resepter forskrevet for protonpumpehemmere (PPI) angitt i prosent av alle resepter i perioden 2005 – 2019 ……… 48 Figur 15. Andel som bruker protonpumpehemmere (PPI) i tillegg til blodplatehemmere, angitt i prosent av alle som bruker blodplatehemmere, fordelt på kjønn i perioden 2005-2019
……… 49 Figur 16. Andel av forskjellige protonpumpehemmere (PPI) som er brukt i kombinasjon med klopidogrel angitt i perosent av alle som bruker klopidogrel i perioden 2005-2019 …..…… 50 Figur 17. Andel som bruker protonpumpehemmere (PPI) i tillegg til acetylsalisylsyre, angitt i prosent av alle som bruker acetylsalisylsyre, fordelt på kjønn i perioden 2005-2019 ……... 51 Figur 18. Andel som bruker protonpumpehemmere (PPI) i tillegg til antikoagulantia, angitt i prosent av alle som bruker antikoagulantia, fordelt på kjønn i perioden 2005-2019 ……… 52.
Figur 19. Andel som bruker protonpumpehemmere (PPI) i tillegg til ikke-steroide
antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), angitt i prosent av alle som bruker ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), fordelt på kjønn i perioden 2005-2019 …………. 53 Figur 20. Andel som bruker protonpumpehemmere (PPI) i tillegg til acetylsalisylsyre (ASA), blodplatehemmere, antikoagulatia og ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), angitt i prosent, i forskjellige aldersgrupper i 2019 ………. 54 Figur 21. Bruk av naproksen/esomeprazol beregnet i prevalens per 1000 innbyggere i
perioden 2011-2019, fordelt på kjønn ………. 55 Figur 22. Bruk av naproksen/esomeprazol beregnet i prevalens per 1000 innbyggere, fordelt på forskjellige aldersgrupper i perioden 2011-2019 ……… 56 Figur 23. Bruk av protonpumpehemmere (PPI) i forkjellige land i Norden beregnet i DDD per 1000 innbyggere per døgn ………. 57
18
Tabelliste
Tabell nr. 1 Klassifikasjon av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) ………. 21 Tabell nr.2 De viktigste medisinene som øker risiko for utvikling av gastrointestinale plager
……… 22 Tabell nr. 3 Tilgjengelige syrenøytraliserende midler i forskjellige styrker og formuleringer på markedet i Norge, O=oral, P=parenteral ……….. 24 Tabell nr.4 Generiske protompumpehemmere (PPI-preparater) og året de kom på markedet i Norge ……… 35
19
1. Bakgrunn
1.1 Sykdomstilstander og bruk av syrenøytraliserende midler
Mange opplever symptomer i form av halsbrann og/eller sure oppstøt i løpet av livet. Hos noen er plagene kortvarige, mens andre har stadig problemer og må ta medisiner ofte.
Vår magesekk inneholder syre som hjelper oss til å fordøye maten. En muskel som er i form av en ring har funksjon til å stenge øverste del av magesekken og holde magesyren i magen.
Hvis denne lukkemuskelen ikke fungerer godt, kan syre komme opp i spiserøret og noen ganger i munnen. Denne tilstanden heter halsbrann. Symptomer på halsbrann er en ubehagelig brennende følelse som strekker seg fra magen opp til halsen. Symptomer opptrer vanligvis etter måltid, og kan forverres ved fysisk aktivitet, når man bøyer seg fremover eller når man legger seg ned. Typiske symptomer for gastroøsofageal refluks er halsbrann, sure oppstøt og sviende smerter. Den alvorligste komplikasjon er Barretts øsofagus som kan føre til utvikling av adenokarsinom hos cirka 10% av pasienter (6). Magesår oppstår når vi får skade på slimhinnen i magen eller på tolvfingertarmen. Det skjer ofte av to årsaker: bakterien
Helicobacter pylori (Hp) eller på grunn av bivirkninger av noen medisiner. Andre tilstander som kan føre til magesår er magekreft, Crohns sykdom og Zollinger-Ellisons syndrom.
Vanlige symptomer er smerter i øverste del av magen, verst når magen er tom.
Det skilles mellom funksjonell dyspepsi (eng. Non-ulcer dyspepsia), definert som kroniske eller tilbakevendende ulcusliknende plager fra øvre gastrointestinaltraktus når relevante undersøkelser ikke påviser noen rimelig årsak, og ulcussykdom (eng. Peptic Ulcer Disease), definert som en symptomgivende og tilbakevendende tilstand med benignt slimhinnesår i ventrikkel (ulcus ventriculi) eller bulbus duodeni (ulcus duodeni). Det er antatt at mellom 5 % og 10 % av den norske befolkningen vil få ulcussykdom i løpet av livet, mens non-ulcer dyspepsi forekommer 2 til 3 ganger så hyppig (1).
Det finnes flere forskjellige måter å stille diagnosen på, og hvis det ikke foreligger kompliserende faktorer er det vanlig å behandle symptomer i 4 uker uten å gjøre videre undersøkelser.
20 Ved behov kan følgende undersøkelser gjøres:
Gastroskopi anbefales hos pasienter med langvarige og moderate symptomer. Denne undersøkelsen vil gi informasjon om skader på slimhinnen i spiserøret, og eventuelt diagnostisere kreft i magesekk eller spiserør.
pH- og trykkmålinger brukes mest hos pasienter med normal gastroskopi som får ikke effekt av behandling eller når det vurderes gastrokirurgi. Ved en slik måling registreres hvor mye syre kommer opp i spiserøret og testen gjøres i 24 timer.
Sykdomsutvikling
Det er mange faktorer som er kjent for å øke risikoen for magesår eller gastrointestinal blødning. En undersøkelse i Danmark med 2416 voksne deltagere viste at tobakksrøyking og Helicobacter pylori-infeksjon var de viktigste risikofaktorene for ulcussykdom (2). Etter informasjon fra Norsk Helseinformatikk er det 98% av alle tolvfingertarmsår og 75-80% av magesår forårsaket av Helicobacter pylori. De neste 20-25% forekommer på grunn av bruk av medisiner (3). Konklusjonen at NSAIDs behandling kan være årsaken til ulcussykdom er imidlertid tidligere veldokumentert (4). Det er gjort flere studier, og en av dem fra Nord Sverige avdekket røyking, H. pylori-infeksjon, bruk av acetylsalisylsyre og andre NSAIDs som risikofaktorer for å få ulcussykdom (5).
Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD)
GERD er en tilstand som utvikles når mageinnholdet kommer opp i spiserøret. Slimhinnen i spiserøret tåler ikke magesyren. Ved surt oppstøt oppstår brenning og svie, og hos noen betennelsestilstand i spiserøret. Dette kan føre til skade i øsofagusslimhinnen (øsofagitt) (6).
Flere metaanalyser har bekreftet at økt pH verdi i magen ved bruk av syrenøytraliserende medisiner gir god tilhelingseffekt i øsofagus (7). Hos personer med langvarige symptomer er det viktig å ta gastroskopi, for å se om det er skade på slimhinnen og vurdere alvorlighetsgrad.
Diagnostisering av GERD kan gjøres i henhold til to klassifikasjoner, ingen av dem er utpekt som gullstandard (6). Det vanligste grunnlag for å stille diagnosen er spesifikke symptomer som tyder på GERD.
21
Tabell nr. 1 Klassifikasjon av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD)
Los Angeles` klassifisering Berstads klassifisering Grad A
En/flere slimhinnedefekter som er mindre enn 5mm lange
Grad I
En eller flere røde striper eller flekker på toppen av slimhinnefoldene
Grad B
En/flere slimhinnedefekter som er mer enn 5mm lange
Grad II
Konfluerende røde flater på slimhinnefoldene med eller uten fibrin
Grad C
En/flere slimhinnedefekter som omfatter hele flaten mellom toppen av 2 folder, men mindre enn 75% av omkretsen av spiserøret
Grad III
Ulcerasjon og/eller striktur i tillegg til forandringer som viser Grad II
Grad D
En/flere slimhinnedefekter som omfatter mer enn 75% av omkretsen av spiserøret
Det er gjort flere undersøkelser både i Norge, Europa og USA, som viser at mange har
problem med gastroøosofageal refluks. Cirka 20-25% av befolkning har reflukssymptomer av og til, og 7% har halsbrann daglig (8). Slike plager gir redusert livskvalitet og krever
behandling.
Helicobacter pylori
Bakterien Helicobacter pylori er spiralformet og ble først beskrevet i 1983 (9). Oppdagelsen og beskrivelsen av hvilke rolle den har i utvikling av gastritt og ulcus, resulterte i Nobelprisen i medisin i 2005 (10). Bakterien smittes via oral kontakt og den overlever i
ventrikkelslimhinnen ved å produsere urease, som omdanner urea til ammonium og dermed skaper en basisk sky rundt seg selv. Dette gjør den i stand til å trenge gjennom ventrikkelens slimlag (11) og derved skape en betennelsesprosess i slimhinnen. Derfor er både ulcus pepticum, gastritt og duodenitt resultat av samspill mellom forskjellige faktorer. Ulike bakteriestammer viser ulik grad av sykdomsfremkallende evne (12). Dette kan bidra til å forklare hvorfor de fleste infiserte ikke har symptomer på magesykdom. I en dansk studie fant man ut at personer med lav sosial status, kortvarig skolegang, manglende yrkesutdannelse, ufaglært jobb, samt personer med høyt jobbrelatert energiforbruk oftere var infisert med H.
pylori enn andre (13). Personer som hadde vært bosatt i utlandet hadde høyere forekomst, noe som ble forklart med større risiko for smitte mellom personer i land med høyere prevalens. I tillegg fant man solitært forhøyede IgM-antistoffer mot H. pylori, som antas å avspeile akutt infeksjon, hos enslige personer samt blant personer som arbeidet 41 timer eller mer ukentlig.
22
De fleste infiseres i ung alder, sjelden i voksen alder. Størst utbredelse av smitte (60-100%) forekommer i land med redusert hygienisk standard, mens i Norge er smitteutbredelsen lavere, og utgjør cirka 10-40% (14,15).
Legemidler som øker risikoen for gastrointestinale plager.
Tabellen viser medisiner som vi vet øker risiko for dyspepsi, gastrointestinal blødning og magesår hvis de brukes peroralt (16):
Tabell nr.2 De viktigste medisinene som øker risiko for utvikling av gastrointestinale plager (17, 18, 19, 20, 21, 22, 23)
ATC kode Legemidler Mulige årsaker
B01A C Blodplatehemmere Øker fare for blødning
B01A Antikoagulatia Øker fare for blødning
H02A Kortikosteroider til systemisk bruk Irriterer mageslimhinnen M01A Antiinflammatoriske og antirevmatiske
midler, ikke-steroide
COX-1 hemming, som reduserer aggregasjon av blodplater.
Irritasjon som kan føre til erosiv gastritt.
J01 Tetrasykliner Kan feste seg i spiserøret og lage
etseskader i øsofagus N06A Selektive serotoninreopptakshemmere
(SSRI)
Reduserer trykket i øsofageale sfinkter
M05B A Bisfosfonater Lokal irritasjon og sår i øvre
mage-tarm kanal
C08 Kalsiumantagonister Reduserer trykket i øsofageale
sfinkter
C01D A Nitrater Vasodilatasjon
B03A Jernpreparater Irriterer slimhinnen i
magesekken
R03D A Xantinderivater (Teofyllin) Reduserer trykket i øsofageale sfinkter
23
Blodplatehemmere, antikoagulatia og NSAIDs brukes i stor grad i befolkningen.
Acetylsalisylsyre er den mest brukte blodplatehemmeren, i 2019 brukte 6,5% av befolkningen denne medisinen, og hele 16,9% av alle personer over 50 år. Andre blodplatehemmere brukes i mindre grad, 1,5% av befolkningen eller 3,7% av alle personer over 50 år. Antikoagulatia ble brukt av 3% befolkning (og av 7,7% av alle personer over 50 år). NSAIDs brukes i alle aldersgrupper, i 2019 brukte 15,3% av befolkning minst en NSAIDs i løpet av året, i aldersgruppen over 50 år var andelen 20,3%.
1.2 Midler mot syrerelaterte lidelser
Legemidlene mot dyspepsi og ulcus deles inn i fem grupper i henhold til ATC- klassifikasjonssystemet:
1. Antacida (A02A)
2. Histamin H2-reseptorantagonister (A02B A) 3. Prostaglandiner (A02B B)
4. Protonpumpehemmere (A02B C) 5. Sukralfat og vismut (A02X)
For behandling av slike tilstander brukes vanligvis syrenøytraliserende legemidler eller syrehemmende medisiner. Hvis plager som halsbrann kun skjer av og til, er det vanlig å kjøpe reseptfrie medisiner, gjerne i form av tyggetabletter eller mikstur. Disse medisinene er
kalsium- eller magnesium baserte salter som tilhører gruppe antacida. De virker raskt og demper milde plager. Fordelen med disse medisinene er at preparatene virker raskt, men ulempen er at virkning kun varer noen få timer. Ved hyppigere plager eller plager knyttet til bruk av andre medisiner, samt ved manglende effekt av antacida, brukes vanligvis H2- blokkere.
Histamin H2-reseptorantagonister konkurrerer med histamin om H2-reseptorer og hemmer basal og stimulert syresekresjon. Preparatene lindrer symptomer, påskynder tilheling og forhindrer residiv ved ulcussykdom og gastroøsofageal reflukssykdom. Indikasjoner er gastroøsofageal reflukssykdom og ulcussykdom, dessuten profylakse mot blødning på grunn
24
av stressulcus hos kritisk syke pasienter (24). I 2019 ble ranitidin (Ranitidin®, Zantac®) tatt bort fra markedet (25), og i dag har vi bare famotidin (Pepcid®) igjen på markedet.
Medisinene finnes både med resept og uten resept. Virkningen begynner cirka 30 minutter etter inntak og varer 8-12 timer.
Tabell nr. 3 Tilgjengelige syrenøytraliserende midler i forskjellige styrker og formuleringer på markedet i Norge, O=oral, P=parenteral (26)
ATC-gruppe ATC-legemiddelsubstans Produkt Styrke form DDD
Antacida
A02AC
Kalsiumforbindelser Titralac 350mg O 6
gram A02AD Kombinasjoner og
komplekser av Mg, Al og Ca
Novaluzid
4,84mmol Mg + 5,2mmol
Al
O / A02AH Antacida med
natriumhydrogenkarbonat Natron O /
H2-reseptor antagonister
A02BA02 ranitidin Zantac 150mg O/P 300
mg
A02BA03 famotidin Pepcid 10mg O 40
mg
Prostaglandiner A02BB01 misoprostol Cytotec 0,2mg O 0,8
mg
Protonpumpehemmere
A02BC02 pantoprazol Somac®/Pantoprazol/Somac
Control 20mg O
40mg Somac®/Pantoprazol 40mg O/P
A02BC01 omeprazol
Losec®/Omeprazol 10mg O
20mg Losec®/Omeprazol 20mg O
A02BC03 lansoprazol
Lanzo®/Lansoprazol 15mg O
30mg Lanzo®/Lansoprazol 30mg O
A02BC05 esomeprazol Nexium®/Esomeprazol 20mg O
20mg Nexium®/Esomeprazol 40mg O/P
Andre midler mot ulkus og GERD
A02BX02 sukralfat Antepsin 200mg/ml O 4
gram
1g O
A02BX13 Alginsyre Galieve 50mg/ml O /
250mg O /
Gaviscon 350mg O /
25
H2-blokkere og PPI brukes vanligvis som en behandlingskur, eller forebyggende så lenge behandling med andre medisiner som kan gi magesår pågår. Legen vurderer
behandlingslengde hos hver enkelt pasient.
PPI er den mest potente preparatgruppen til behandling av syrerelaterte lidelser.
Syrehemningen er sterkere og varer lenger enn med histamin H2- antagonister. Preparatene gir symptomlindring også til pasientene som har betydelige symptomer til tross for bruk av H2-blokkere og antacida.
Oppstart av terapi kan følge en av to anbefalinger (6):
1. Starte med det minst potente medikamentet (H2-antagonist) og ved manglende effekt trappe opp til PPI.
2. Starte med en PPI for rask lindring av symptomer, og deretter trappe ned til en H2- antagonist eller PPI i laveste dose som holder pasienten symptomfri.
1.2.1 Protonpumpehemmere
PPI hemmer K/H-ATPase i parietalcellene som står for det siste leddet i produksjon av saltsyre. PPI har kjemisk formel som benzimidazoler og binder seg nær irreversibelt til aktive protonpumper. Omeprazol kom først på det norske markedet i 1989, deretter lansoprazol i 1995, pantoprazol i 1996 og esomeprazol (s-isomer av omeprazol) i 2001. Effekten øker over tid, maksimal effekt og stabil hemming av syresekresjonen oppnås etter cirka 4-5 dager.
Indikasjoner er ulcussykdom og gastroøsofageal reflukssykdom, samt Strøm-Zollinger- Ellisons syndrom (gastrinproduserende tumor). Målet med behandlingen er å øke pH verdi i magesekken til over 4 (7). Dette oppnås ved ulike doser hos ulike pasienter, derfor bør doseringen individualiseres. Etter disse medisinene kom på markedet har det vært forandringer i regler for forskriving, og de var brukt med forsiktighet i første tiden.
26
PPI er effektive i kombinasjon med antibakterielle midler ved H. pylori-infeksjon (21).
Medikamentene er reseptbelagte. I Norge er det markedsført 4 ulike preparater, omeprazol (Losec®), lanzoprazol (Lanzo®), pantoprazol (Somac®) og esomeprazol (Nexium®). De finnes i forskjellige pakker (14, 28, 56 og 98 tabletter) og forskjellige doser, se Tabell 3.
Eneste reseptfrie PPI er pantoprazol 20mg (Somac Control).
PPI doseres vanligvis en gang daglig, like før frokost, og virker i løpet av hele døgnet. Det har vært mange studier og diskusjoner om disse medisinene skal tas sammen med eller utenom måltid. Siste oppdatering fra RELIS gir anbefaling om at alle PPI bør tas noe tid (for
eksempel 30 minutter) før måltid. Ved kontinuerlig bruk av disse medisinene, har det likevel ikke så stor betydning om de tas med eller uten mat. Mat vil utsette effekt, men absorbsjonen reduseres i liten grad (27). Enkelte pasienter har behov for dosering to ganger daglig, særlig hvis personen er plaget med symptomer om natta også. Da tas andre dose cirka 30 minutter før kveldsmat. Blant PPI er lansoprazol, omeprazol og pantoprazol likestilte, mens
esomeprazol forskrives hvis de forannevnte PPI ikke har gitt symptomlindring etter 4 ukers behandling (28, 29).
1989 1990 1993/94 1995 1996 2001 2004 2010 2012 2014 Figur 1. Historisk utviklingen av protonpumpehemmere (PPI) i Norge
Omeprazol
Kan utleveres til sykehus eller etter resept fra
sykehus
Behandlingen skal være instituert ved sykehus
eller av spesialist i gastroenterologi
Lansoprazol Pantoprazol
Esomeprazol
Behandlingen skal være instituert av spesialist i indre medisin, kirurgi, øre-nese-hals eller pediatri, eller på tilsvarende spesialavdeling eller poliklinikk i sykehus.
Annen lege ved fornyelse av resept må føre opp på resept hvilken institusjon/spesialist oppstartet behandlingen.
Fjernet vilkår om å føre opp på resept institusjon/spesialist.
Ved store medisinske grunner må ikke gjennomføres endoskopi
eller pH-måling.
Kan forskrives forebyggende behandling med omeprazol, lansoprazol
eller pantoprazol.
Fjernet alle vilkårene, fastlegene kan starte opp behandling, uten endoskopi eller pH-
måling
27
Forskjell i klinisk effekt og sikkerhet mellom ulike PPI er liten. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) fra Storbritannia anbefaler å bruke det minst kostbare preparat.
Hvis behandling med en PPI ikke er effektiv, bør det byttes til et annet PPI-preparat.
Generiske preparater er mindre kostbare enn originalpreparater og det finnes alternative formuleringer som løselige tabletter eller flytende formuleringer. I Norge finnes ikke
retningslinjer for valg av PPI-preparat, men i henhold til loven bør preparatet med lavest pris forskrives, av hensyn til både pasienten og den norske stat.
PPI kan brukes som korttidsterapi, langtidsterapi og som profylakse. Legemidlene gir god symptomkontroll og tilheling av øsofagitt hos 80-90% av pasientene. Langvarig behandling er vanlig ved kroniske sykdommer og hvis residiver kommer raskt etter seponering.
PPI brukes som korttidsterapi på følgende indikasjoner (16):
- Behandling av peptisk ulcus (4-8 uker)
- Eradikasjon av Helicobacter pylori (i kombinasjon med antibiotika i 1-2 uker) - Behandling av dyspepsi og GERD (4 -6 uker)
- Ikke utforsket dyspepsi
- Behandling av symptomatisk dyspepsi etter terapi av Helicobacter pylori - Behandling av alvorlig GERD
Behandlingen for eradikasjon av Helicobacter pylori varer vanligvis 7-10 dager, sjelden 14 dager. I behandlingen brukes trippel-terapi med 2 antibiotika og en PPI. Standard trippel- terapi er klaritromycin/amoksicillin, metronidazol og PPI. En annen mulighet inkluderer vismut i kombinasjon med PPI, tetrasykliner og metronidazol i 10 dager (31, 32). Dette behandlingsregimet kan gi resistensproblemer og har ikke alltid tilstrekkelig effekt. Resistens mot metronidazol og klaritromycin er utbredt, men resistens mot amoksicillin og tetrasykliner er mindre utbredt, dog varierer dette fra land til land (28). I Norge gjøres det mange tiltak for å redusere antibiotika resistens, blant annet begrensning i unødig bruk av antibiotika (29, 14), derfor er antibiotika forbruket i Norge lavt sammenliknet med mange andre land. PPI brukes som langtidsterapi til følgende indikasjoner (16):
- Kontroll av for mye syreproduksjon i magen ved Zollinger-Ellison syndrom - For å opprettholde remisjon ved alvorlig GERD
- Behandling av NSAIDs relaterte ulcus og dyspepsi
28
- Ved kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer
- For å behandle og forebygge tilbakefall hos personer med gastrisk eller duodenal ulcus - Ved GERD som er resistent mot annen terapi
PPI anbefales profylaktisk i kombinasjon med medisiner som øker risikoen for ulcus (22):
- Gastrobeskyttelse hos personer som hadde dyspepsi og må bruke acetylsalisylsyre på grunn av hjerte- karsykdommer
- I kombinasjon med platehemmere - I kombinasjon med antitrombotika
- I kombinasjon med NSAIDs for å forebygge magesår
Et kombinasjonspreparat med naproksen og esomeprazol (Vimovo®- M01A E52) kom på markedet i Norge i oktober 2011. Naproksen/esomeprazol er i form av tabletter med
modifisert frisetting som brukes mot smerter og betennelse hos de som ikke får tilstrekkelig effekt av andre NSAIDs, eller ikke kan bruke slike medisiner på grunn av bivirkninger.
Godkjent indikasjon er symptomatisk behandling av slitasjegikt, revmatoid artritt og ankyloserende spondylitt hos pasienter med risiko for å utvikle gastriske sår og/eller duodenalsår ved bruk av NSAIDs.
PPI er godt tolerert og har ikke mange bivirkninger. Vanligste bivirkninger er diare,
forstoppelse, kvalme, oppkast, abdominalsmerte. I de siste er det gjort flere studier som viser mulige bivirkninger ved langtidsbruk, disse er imidlertid sjeldne men opptrer hyppigst hos eldre personer (30). Bivirkningene kan deles i 3 hovedgrupper (33):
1. Bivirkninger forårsaket av høyere pH verdi i magesekken - Hypergastrinemia
- Pneumonia
- Clostridium difficile forårsaket diare
2. Bivirkninger som forekommer på grunn av dårlig absorpsjon av enkelte næringsstoffer - Hypomagnesemia
- Frakturer
29 - Mangel på vitamin B12
3. Enkelte sykdomstilstander er assosiert med bruk av PPI, men med usikker årsakssammenheng
- Akutt interstitiell nefritt
- Demens
- Diskoid eller systemisk lupus erytematosus
30
2. Formål
Bruk av protonpumpehemmere (PPI) har økt i Norge i de siste årene, både i
behandling av gastrointestinale plager og som profylakse. I denne masteroppgaven vil vi se nærmere på bruk av syrehemmende midler i Norge, med hovedfokus på PPI.
Hovedformålet er å belyse hvem som bruker disse medisinene, endringene i bruk over tid og hvilke faktorer som kan tenkes å påvirke endringene. Følgene spørsmål er undersøkt:
1. Hvem bruker og hvordan brukes PPI (alder, kjønn, region, DDD)
2. Profylaktisk bruk av PPI i kombinasjon med legemidler som øker risikoen for ulcus/blødning (antitrombotika og NSAIDs)
3. Bruk av PPI i andre nordiske land sammenlignet med Norge.
4. Kostnader
I oppgaven har vi brukt nasjonale databaser; Grossistbasert legemiddelstatistikk omfatter alt salg av legemidler i Norge, mens Reseptregisteret omfatter legemidler forskrevet på resept. Data fra Grossistbasert legemiddelstatistikk er innhentet for perioden 01.01.2001- 31.12.2019, data fra Reseptregisteret er innhentet for perioden 01.01.2005-31.12.2019.
31
3. Materiale og metode
I denne oppgaven har vi brukt data fra den interne databasen i Reseptregisteret (NorPD) i perioden 2005-2019 og fra Grossistbasert legemiddelregister i perioden 2001-2019. Med å se samtidig på begge to rapportene får vi et helhetlig bilde om bruk av disse medisinene. Vi har inkludert registrerte legemidler som er på markedet i Norge (34).
3.1. Datakilder
Nasjonalt reseptbasert legemiddelregister (Reseptregisteret) inneholder opplysninger om alle medisiner som er utlevert på resept fra 01.01.2004 t.o.m. 31.12.2019.
Personidentifiserbare opplysninger blir ikke utlevert fra database, siden fødselsnummer er byttet med pseudonym for hver person i registeret. Selve registeret inneholder informasjon om alle legemidler som er utlevert fra apotek til pasienter, dyr, institusjoner eller er forskrevet for bruk til egen praksis. Data fra Reseptregisteret i oppgaven er hentet ut fra den interne
databasen. Denne databasen gir mer informasjon enn den eksterne databasen som er offentlig tilgjengelig. Reseptregisteret hjelper oss til å kartlegge bruk av PPI i befolkning, og finne ut svar på spørsmålene som vi trengte: bruk av disse medisinene over tid fordelt på kjønn, alder, bosted, hvilke gjennomsnittlige dosen brukes, skrives de ut mest på blå eller hvit resept. Vi har også funnet ut hvor mange personer bruker disse medisinene sammen med NSAIDS, blodplatehemmere og antikoagulantia. Reseptregisteret inneholder ikke informasjon om medisiner som selges uten resept. Data for bruk i institusjoner er ikke registrert på
individnivå. Vi har ikke brukt såkalt ``forskningsfil`` fra Reseptregisteret som åpner mulighet for å følge enkeltpersoner over tid samt koble data til andre registre som for eksempel
helseutfall. I oppgaven er brukt data fra 2005 til 2019 siden det er mulig at første året når reseptregisteret er kommet ikke viser riktig bilde på grunn av manglende data.
Grossistbasert legemiddelstatistikk omfatter alle medisiner som er solgt fra grossist til apotek, sykehus, sykehjem og andre institusjoner. Registeret inneholder ikke informasjon om pasienter eller antall brukere, den gir informasjon om mengde angitt som definert døgndose (DDD) per 1000 innbyggere per døgn. Første utgave fra Grossistbasert legemiddelstatistikk kom i 1977 i formen av rapporten Legemiddelforbruket i Norge (35). Med hjelp av
Grossistbasert legemiddelregister kan vi kartlegge økning i bruk av PPI i de siste 20 år, og
32
hvilke medisiner av denne gruppe forskrives mest. Vi har også sett totalt salg av alle
syrehemmende midler (ATC A02) angitt i DDD/1000 innbyggere/døgn. Vi har brukt data fra perioden 2001 til 2019.
Nowbase er en database hvor vi kunne finne statistiske data for alle nordiske land. Det er en delt nettside til den nordiske medisinsk-statistiske komiteen (NOMESCO) og den nordiske sosialstatistiske komiteen (NOSOSCO) (36).
3.2. ATC og DDD
ATC klassifikasjons systemet inndeler legemidlene i grupper på 5 nivåer. På 1. nivå fordeles legemidlene på 14 anatomiske hovedgrupper. Det neste nivået (2. nivå) er en terapeutisk eller farmakologisk undergruppe. 3. nivå og 4. nivå er terapeutiske, farmakologiske eller kjemiske undergrupper, mens 5. nivå representerer den kjemiske substansen. Ved hjelp av dette
klassifikasjonssystemet kan man lage statistikk over legemiddelforbruk gruppert på 5 ulike nivåer, fra tall som viser totalforbruket av alle preparater klassifisert.
Medisiner som virker mot syre i magen kode A02 er delt i følgende grupper: antacider (kode A02A), medisiner mot magesår og gastroøsofageal refluks (kode A02B) og andre medisiner som er mot syre relaterte sykdommer (kode A02X). Vi presenterer data for midler som brukes mot syrerelaterte lidelser, med hovedfokus på PPI (A02BC). Kombinasjonspreparat med naproksen og esomeprazol (Vimovo) ATC kode M01AE52 blir også nevnt.
Definert døgndose (DDD) er antatt gjennomsnittlige døgndose brukt ved preparatets hovedindikasjon hos voksne. Ved å bruke DDD som måleenhet, kan man sammenligne alternative legemidler uavhengig av prisdifferanser og følge forbruk gjennom lengere tidsperioder, både i fylke, land og internasjonalt (Tabell 3).
3.3. Måleenheter
DDD/1000 innbyggere/døgn beregnes fra totalt salg i antall DDD delt på antall innbyggere og antall dager i et år. Det er en teknisk måleenhet som angir den gjennomsnittlige andelen av befolkningen (i promille) som kan ha brukt et gitt legemiddel daglig i løpet av et år. Estimatet
33
blir kun riktig hvis det er samsvar mellom fastsatt DDD og dosen som brukes, som er i realiteten ikke alltid tilfelle. Derfor må vi være klar over at estimatet ikke alltid samsvarer med den reelle andelen av befolkningen som har brukt et bestemt legemiddel.
Prevalens er andel av befolkning som har hentet ut et medikament minst en gang i løpet av året, angis som prosent (%) eller promille (%₀).
Antall brukere defineres som antall personer som har hentet ut minst ett legemiddel på resept i løpet av et år. Hver person telles kun en gang selv om vedkommende har fått utlevert samme legemiddel (ATC kode) flere ganger i løpet av ett år. Hvis en person har brukt flere ulike legemidler (ATC-koder) i løpet av et år, vil personen telles med i hver av ATC-kodene. For å finne antall brukere på et mer overordnet nivå, må antall brukere aggregeres.
AIP er rapportert pris fra grossist til detaljist, og angir hvor mye et apotek betaler for en bestemt medisin. Data som vi har brukt er fra Grossistbasert legemiddelstatistikk samsvarer ikke helt med priser på markedet.
ICPC-2 og ICD-10 er kodene som Verdens helseorganisasjon (WHO) bruker ved diagnostisering av sykdom. ICPC er Internasjonalt kode- og klassifiseringssystem for diagnoser i primærhelsetjenesten og brukes av allmennleger, mens ICD er Internasjonalt statistisk klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer og brukes i spesialisthelsetjenesten. (37,38)
Blå resept er betegnelse på resepter som omfattes av blåreseptordningen, det vil si staten refunderer en stor del av utgiften. Blåreseptordningen omfatter legemidler, næringsmidler og forbruksmateriell. Pasienten betaler en egenandel på 39% eller maksimalt 520 kr per resept for tre måneders forbruk. Blå resepter forskrives for medisiner som brukes mot kroniske lidelser hvor det er behov for behandling i minst 3 måneder i løpet av et år.
Hvit resept er betegnelse på resepter som ikke omfattes av blåreseptordningen, det vil si pasienten må dekke utgiftene selv. Hvit resept forskrives vanligvis for behandling som er av kortere varighet. Reseptfrie medisiner kan forskrives på resept også.
34
3.4. Beregning
Vi har beregnet antall personer som bruker 2 medisiner i kombinasjon. Ved å legge sammen antall personer som har brukt medisin A, og antall personer som har brukt medisin B, får vi en overestimert populasjon (x) fordi personene som bruker begge medisinene samtidig vil telles to ganger. Ved å aggregere antall personer som har brukt enten medisin A eller medisin B eller kombinasjon av de to, får vi den reelle populasjonen (y). Differansen mellom
overestimert populasjon (x) og reell populasjon (y) er antall personer som har brukt 2 medisiner i kombinasjon.
PPI aggregert Medisin
aggregert
+ =
= y
x – overestimert populasjon y – reell populasjon
x – y = z
z/Medisin* 100 = % andel brukere av medisin som bruker PPI i tillegg
Overestimert populasjon
PPI og Medisin aggregert
Populasjon som får kombinasjon av PPI og medisin
= x
= z
35
3.5. Ytterligere informasjon
Hovedmedisiner: syrenøytraliserende midler:
1. Antacida (A02A) – magnesium-, kalsium- og aluminium-salter 2. H2-reseptor antagonister (A02BA) – ranitidin, famotidin
3. Protonpumpehemmere (A02BC) – omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol
Tabell nr.4 Generiske protompumpehemmere (PPI-preparater) og året de kom på markedet i Norge
Original Generika År
Losec Omeprazol 2000
Lanzo Lansoprazol 2001
Somac Pantoprazol 2009
Nexium Esomeprazol 2010
4. Prostaglandiner (A02BB) – misoprostol
5. Andre midler mot ulcus og gastroøsofageal reflukssykdom – sukralfat
Komedikasjon: antitrombotika og NSAIDs
1. Perorale antikoagulatia (B01A): warfarin, dabigatran, rivaroksaban, edoksaban, apiksaban
1. Blodplatehemmere (B01AC): klopidogrel, tiklopidine, acetylsalisylsyre, dipyridamol, prasugrel, ticagrelor, seleksipag og kombinasjonsmedisiner
2. NSAIDs (M01A): diklofenak, diklofenak kombinasjonsmedisiner, piroksikam,
meloksikam, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, tolfenamsyre, celekoksib, etorikoksib, nabumeton, naproksen i kombinasjon med PPI.
36
Figur 2. Figuren er skjematisk og størrelsen på feltene gjenspeiler ikke brukerhyppighet. Det fremgår heller ikke at en person kan bruke kombinasjon av mer enn ett antitrombotikum og/eller kombinasjon med NSAIDs. Acetylsalisylsyre (ASA), ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), bloplatehemmere, antikoagulantia i kombinasjon med
protonpumpehemmere (PPI)
NSAIDs
Blodplatehemmere
ASA
Antikoagulantia
37
4. Resultat
4.1 Grossistbasert legemiddelstatistikk
Syrenøytraliserende medisiner
Data fra Grossistbasert legemiddelstatistikk viser totalt forbruk av legemidler i befolkningen, målt i DDD eller Nok.
Bruk av alle syrenøytraliserende midler (A02) har økt i de siste 20 år (Figur 3). Økning er ganske jevn, med mer enn dobling i bruk av disse medisinene fra 01.januar 2001. til og med 31. desember 2019. I 2001 ble det brukt nesten 26 døgn doser per 1000 innbyggere per dag, mens tilsvarende tall i 2019 var 72 døgn-doser per 1000 innbyggere per dag.
Figur 3. Bruk av alle syrenøytraliserende medisiner inkludert protonpumpehemmere (PPI) (A02BC), H2-hemmere (A02BA), prostaglandiner (A02BB) og antacider (A02A) i perioden 2001-2019, angitt i DDD/1000 innbyggere/døgn.
Figur 4 viser prosentvis fordeling i bruk av syrenøytraliserende midler, målt i DDD/1000 innbyggere/døgn, i 2019. Bruk av PPI utgjorde da 93% av alle syredempende medisiner, på
0 10 20 30 40 50 60 70 80
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
DDD/1000/døgn
År
38
andre plass kom H2 antagonister som utgjorde kun 4%. Antacider ble brukt i veldig liten grad, de selges mest reseptfritt på apotek og virker i veldig kort tid.
Figur 4. Prosentvis fordeling i bruk av forskjellige syrenøytraliserende medisiner i 2019, målt i DDD per 1000 innbyggere per døgn.
I 2005 ble det brukt 24,5 døgndoser PPI per 1000 innbyggere per døgn, i 2012 var tallet høyere med 45 DDD/1000 innbyggere/døgn. I 2015 ble det brukt 54,6 DDD/1000
innbyggere/døgn, som er over en dobling i løpet av 10 år. I 2019 var tallet 67 DDD/1000 innbyggere/døgn.
Trenden i bruk av andre syrenøytralisernede medisiner i løpet av de siste årene er annerledes.
Bruk av H2 antagonister er nesten halvert over tid. I 2005 ble det brukt 5,5 DDD/1000 innbyggere/døgn, mens tilsvarende tall i 2019 var 2,5 DDD/1000 innbyggere/døgn.
En annen stor gruppe av syrenøytraliserende medisiner er antacida. Midler fra denne gruppen har vært brukt i mange år siden de har nesten umiddelbar virkning og kan kjøpes uten resept.
Bruk av disse medisinene har avtatt noe etter at PPI kom på markedet. I 2005 ble det brukt cirka 2,2 DDD/1000 innbyggere/døgn av antacida, tilsvarende tall i 2012 var på 1,5 DDD/1000 innbyggere/døgn og i 2019 på 1,44 DDD/1000 innbyggere/døgn.
2 %
4 %
93 %
1 %
DDD/1000/døgn
Antacida A02A H2 antagonister A02BA PPI A02BC
Andre A02BB + A02BX
39
Priser og kostnader for syrenøytraliserende medisiner
Fra Grossistbasert legemiddelstatistikk kan vi hente informasjon om utgifter for alle
medisiner. I 2005 ble det solgt legemidler for totalt cirka 10 milliarder kroner i Norge. Med årene har legemiddelkostnadene økt, de var i 2012 på 12 milliarder, i 2015 på 15 milliarder, og i 2019 på 21 milliarder. ATC gruppe A, inkludert undergruppen av midler mot
syrerelaterte lidelser, har de siste årene vært blant de 4 gruppene med høyeste kostnader, i 2019 på tredje plass (målt i AIP). Det tilsvarer litt over 2 mill nok og 260 døgndoser per 1000 innbyggere per dag. Målt i DDD/1000 innbyggere/døgn kommer ATC gruppe A på andre plass, rett etter kardiovaskuære legemidler (gruppe C).
Figur 5. viser prosentvis fordeling i bruk av syrenøytraliserende medisiner, målt i AIP, i 2019.
PPI utgjør 76% av totale kostnader for legemiddelgruppe A, men likevel 90% målt i DDD/1000 innbyggere/døgn. På andre plass, kommer antacida som utgjør 10% av totale kostnader i gruppe A, dette er en stor gruppe medisiner som selges mest reseptfritt og har litt høyere priser. På tredje plass kommer H2 antagonister som utgjør 8% av gruppens AIP.
Figur 5. Prosentvis fordeling i bruk av forskjellige syrenøytraliserende medisiner i 2019, målt i AIP
10 %
8 %
76 %
6 %
Tot AIP
Antacida A02A H2 antagonister A02BA PPI A02BC
Andre A02BB + A02BX
40
Da PPI kom på markedet hadde de høyere pris, siden produsenten hadde patent. Etter noen år var det mulig å lansere generisk medisin på markedet, og prisene gikk ned. Derfor ser vi at i 2005 var kostnadene for disse medisinene på hele 343 million norske kroner (AIP), men sank til 222 millioner kroner i 2012, 158 millioner kroner i 2015 og 156 millioner kroner i 2019.
Altså, selv om bruk målt i DDD/1000 innbyggere/døgn har nær tredoblet seg fra 2005 til 2019, har likevel kostnadene sunket ca 2,2 ganger.
Prisene for H2 blokkere har vært ganske uendret i perioden, siden de har vært på markedet i lengre tid, men forbruket av disse medisinene har blitt redusert. Total kostnad målt i AIP var i 2005 på 45 million kroner og i 2019 på 16 million kroner.
For antacida var kostnader i 2005 på cirka 19 millioner kroner, i 2012 på cirka 16 millioner kroner og i 2019 på cirka 21 millioner kroner. Prisen på disse produktene har økt en del ettersom de nå er reseptfrie , og generelt har reseptfrie legemidler noe høyere pris enn
reseptbelagte. Det er også kommet mange nye formuleringer på markedet med bedre virkning og raskere effekt.
41 Protonpumpehemmere
Figur 6 viser bruk av PPI (A02BC), angitt i DDD per 1000 innbyggere per døgn. Omeprazol var mest brukt i 2001, siden den kom på markedet først, videre utvikling viser deretter et lite fall i forbruk men det har deretter holdt seg på et ganske stabilt nivå. Forbruk av lansoprazol er nesten helt uendret over tid. Forbruk av esomeprazol og pantoprazol har økt jevnt siden de kom på markedet.
Figur 6. Bruk av forskjellige protonpumpehemmere (PPI) i perioden 2001-2019, angitt som DDD/1000 innbyggere/døgn. Inkludert er A02BC01 Omeprazol(blå)-Losec, A02BC02 Pantoprazol(rosa)-Somac, A02BC03 Lansoprazol(gull)-Lanso, A02BC05
Esomeprazol(grønn)-Nexium
De fleste av disse medikamentene brukes peroralt i form av tabletter, og i veldig liten grad som mikstur eller parenteralt. Parenterale produkter er mest brukt i spesialhelsetjeneste som pulver til injeksjonsvæske eller infusjonsvæske. I form av pulver til injeksjonsvæske finnes både Nexium og Somac, Nexium er eneste preparat som har pulver til infusjonsvæske og granulat til mikstur. Granulat er primært indisert til barn som har 1-11 år, og som har vansker til å svelge kapsler.
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
DDD/1000/døgn
År
Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Esomeprazol
42
Endring i pris for disse medisiner har vært betydelig i alle årene siden 2005. I begynnelsen av perioden hadde esomeprazol høyeste pris på 10 kroner per DDD. Pantoprazol hadde i 2005 pris på 9 kroner per DDD, lansoprazol 6,4 kroner per DDD og omeprazol på 5 kroner per DDD (Figur 7). Frem mot 2019 har prisene sunket betydelig, i dag har ligger prisområdet for alle PPI rundt 0,86-1,77 kroner per DDD.
Figur 7. Endring i pris (AIP) for alle protonpumpehemmere (PPI), i perioden 2005-2019
0 2 4 6 8 10 12
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Pris i NOK
År
Omperazol Pantoprazol Lansoprazol Esomeprazol
43 Reseptfrie protonpumpehemmer
Første og eneste reseptfrie PPI i Norge er Somac Control. Virkestoffet er pantoprazol og den finnes bare i styrke av 20 mg. På markedet finnes pakke med 7 og 14 tabletter. OTC salg utgjør mindre enn 1% av alt PPI-salg i landet gjennom alle årene siden 2009.
Bruk av Somac Control har økt siden den kom på markedet i 2009 (Figur 8), og det var betydelig økning i bruk de første par årene. Deretter har salget vært ganske stabilt, men med noe økning fra rundt 2016/2017.
Figur 8. Bruk av Somac Control – første reseptfritt protonpumpehemmer (PPI) i Norge angitt i DDD per 1000 innbyggere per døgn, i perioden 2009-2019
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
DDD/1000/døgn
År
44
4.2 Data fra Reseptregisteret
Data fra Reseptregisteret viser forbruk av alle PPI i perioden 2005 til 2019. Forbruket angis som prevalens per 1000 innbyggere. Tallene viser en jevn økning gjennom alle årene. Hvert år øker antall brukere per 1000 innbyggere med mellom 5% til 9%. I 2005 var andel brukere på 4,2%, med en økning til 10,3% i 2019, altså mer enn en fordobling.
Figur 9. Bruk av alle protonpumpehemmere (PPI) angitt som prevalens per 1000 innbyggere i perioden 2005 til 2019, fordelt på kjønn
Kvinner bruker mer medisiner enn menn og økning i bruk hos kvinner er også større. Denne trenden holder seg gjennom hele perioden fra 2005 til 2019. I 2005 var forbruket ganske lik mellom kvinner og menn, men etter 2006 begynner forbruket av PPI hos kvinner å øke.
Forskjellen mellom kvinner og menn har økt hvert år, i 2019 utgjorde den ca 17%.
I yngre aldersgrupper er det lavt forbruk av PPI, men forbruket øker betydelig i eldre
aldersgrupper. Dette gjelder for alle årene i studieperioden, fra 2005 til 2019. Forskjellen er i hvor mange prosenter øker fra år til år, siden de forskrives også forebyggende ved bruk av NSAIDs, antitrombolitisk behandling og behandling med blodplatehemmere. Til 50 års alder er økning kraftigere i perioden 2005-2015, og fortsetter videre til 2019 men i mindre grad. I aldersgruppene over 50 år ser vi en jevn økning i 2010, 2015 og 2019. Fra 85 år begynner tallene gradvis å synke men det kan forklares med noe usikre data i denne aldersgruppa.
Individer med langtidsopphold i omsorgsbolig inngår ikke i statistikken, slik at vi ikke har et
0 20 40 60 80 100 120
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Prevalens per 1000 innbyggere
År
Kvinne Mann Begge kjønn
45
reelt bilde av forbruk av PPI i aldersgruppene over 85 år. I 2014 endret Legemiddelverket vilkårene for forskriving av PPI slik at det økte tilgjengeligheten i befolkningen og har sannsynligvis ført til økning i bruk.
Figur 10. Bruk av alle protonpumpehemmere (PPI) beregnet i prevalens per 1000 innbyggere i 2005, 2012 og 2019 i forskjellige aldersgrupper
I alle aldersgruppene ser vi at kvinner bruker mer PPI enn menn. I aldersgruppen 0-29 år utgjør forskjellen 8 individer per 1000 innbyggere, tilsvarende tall i aldersgruppen 30-59 år er 14 individer og i aldersgruppen 60 -89 år 26 individer.
Figur 11. Prevalens per 1000 innbyggere for bruk av protonpumpehemmere (PPI) fordelt ift kjønn, i forskjellige aldersgrupper i 2019
0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00
0 - 4 5 - 9 10 - 14
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
50 - 54
55 - 59
60 - 64
65 - 69
70 - 74
75 - 79
80 - 84
85 - 89
Prevalens per 1000 innbyggere
Aldersgrupper
2005 2010 2015 2019
0 50 100 150 200 250
Aldersgruppe 0 - 29 Aldersgruppe 30 - 59 Aldersgruppe 60 -89
Prevalens
Aldersgrupper Kvinne Mann
46
Forbruk av PPI i ulike regioner i landet viser ikke store forskjeller, bortsett fra Nord-Norge som skiller seg noe ut med høyere forbruk, særlig i aldersgruppene over 30 år. Region Vest og Midt-Norge har nesten helt like resultater, region Sør-Øst viser litt høyere verdier, mens verdier for Nord-Norge er en del høyere enn resten av landet. I ung alder er det veldig liten forskjell mellom de regionene. Region Sør-Øst og region Nord har like tall, mens region Vest og region Midt har litt lavere forbruk. I aldersgruppe 30- 59 år vises tydeligere forskjell mellom regionene, og høyest forbruk har Nord Norge, etter det Sør-Øst mens region Vest og Midt Norge er ganske like og har enda lavere verdier enn de andre to. Største forskjell er i gruppe fra 60 års alder, hvor Nord Norge har høyest forbruk av PPI.
Figur 12. Prevalens per 1000 innbyggere for bruk av protonpumpehemmere (PPI) i forskjellige deler av landet i 2019, delt på 3 aldersgrupper og aggregert
Vi har også sett på antall DDD per bruker i årene fra 2005 til 2019 (Figur 13). Forbruket beregnet i DDD per bruker er ganske like for omeprazol, lansoprazol og esomeprazol og ligger mellom 258 og 265 i 2019. Pantoprazol har lavere verdi på 177 i 2019. Det betyr at i gjennomsnitt har en person brukt cirka ½ DDD pantoprazol per døgn i løpet av 2019.
0 50 100 150 200 250 300
Helseregion Midt-Norge Helseregion Nord-Norge Helseregion Sør-Øst Helseregion Vest
Prevalens
Helseregion
Aldersgruppe 0-29 Aldersgruppe 30-59 Aldersgruppe 60-89 Aggregert
