A malária grave, por ser responsável por grande número de mortes em áreas tropicais, tem sido o alvo da maior parte dos estudos sobre malária. três fatores são tidos como relevantes na virulência dos plasmódios. Inicialmente, a capacidade de multiplicação: para cada esporozoíto de P. falciparum que penetra em um hepatócito, formam-se cerca de 40.000 novos merozoítos, enquanto na infecção por P. vivax, formam-se apenas 10.000 novos indivíduos; P. falciparum
forma 24 novos merozoítos/hemácia a cada ciclo sangüíneo, enquanto P. vivax
forma apenas 15. Também é importante a preferência por determinado estádio de vida da hemácia: P. vivax invade apenas reticulócitos, P. malariae apenas hemácias senescentes e P. falciparum hemácias de diferentes idades. Por fim, destaca-se a capacidade do parasito de produzir citoaderência, mecanismo exclusivo de P.
falciparum.
Este conjunto de fatores determina, portanto, o desenvolvimento da forma grave da doença, classicamente encontrada na África Sub-Saariana. Além da maior incidência de P. falciparum, as inadequadas condições de diagnóstico e tratamento da doença resultam em maiores parasitemias e maior risco de desenvolvimento de complicações.
pacientes têm maior chance de desenvolver malária grave, entre eles as crianças, as gestantes e os primoinfectados (pacientes considerados não-imunes) (238).
Ao longo de sua evolução biológica, P. falciparum possivelmente desenvolveu mecanismos de escapar à destruição pelo baço. O mecanismo mais relevante foi a capacidade de adesão das hemácias parasitadas ao endotélio microvascular. Este complexo mecanismo de citoaderência envolve a formação de protuberâncias (knobs) na superfície das hemácias, a partir de antígenos variantes do parasito (PfEMP1) e antígenos da própria hemácia, além da ativação endotelial, através de mediadores inflamatórios, como o TNF. Esta citocina também exerce importante papel na modulação da fagocitose de hemácias parasitadas, com provável efeito pleiotrópico (252). Os principais receptores endoteliais da ligação de hemácias parasitadas são: CD36, ICAM-1, sulfato de condroitina-A e ácido hialurônico (183). O resultado final é a obstrução de capilares de importantes órgãos como cérebro, pulmão, fígado e rins, cuja anóxia é a base fisiopatogênica do quadro clínico da malária grave. Sem a expressão de receptores no endotélio de órgãos como o baço, p. ex., a obstrução não é observada.
A citoaderência dos parasitos responsáveis pela malária grave deve ser analisada na perspectiva de um mecanismo de evolução. O parasito deve apresentar alta velocidade de multiplicação, pois isso garante sua persistência no interior do hospedeiro e a produção de gametócitos, perpetuando, assim, o ciclo no hospedeiro definitivo, o mosquito. Entretanto, como um evento adverso desta necessidade de perpetuação na natureza, o parasito que tem alta velocidade de
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multiplicação estimula maior liberação de toxinas e destruição de hemácias, levando, por outro lado, à morte do hospedeiro intermediário, o homem. Conclui-se, portanto,
que P. vivax, parasito considerado mais antigo na escala de evolução, em relação a
P. falciparum (249), conseguiu atingir certo equilíbrio, diminuindo a capacidade de
multiplicação, porém, mantendo o hospedeiro vivo. Se, por um lado, perdeu a capacidade de citoaderência aos vasos, o que permitiu maior destruição esplênica, por outro lado, diminuiu a letalidade do hospedeiro intermediário. P. vivax contou, ainda, com a vantagem evolutiva de produzir gametócitos de maneira mais precoce, favorecendo sua perpetuação (221).
A complicação grave da doença tem proporcionado internação de vários pacientes em unidades de terapia intensiva, com prognóstico ruim, ainda pelo desconhecimento de uma terapia de suporte eficaz. A única intervenção comprovadamente eficaz na reversão do quadro clínico é o tratamento antimalárico agressivo, com esquizonticidas de ação rápida. Entretanto, acredita-se, há algum tempo, que a patogênese da malária grave se resuma à resposta imunitária do hospedeiro, desencadeada pela presença do plasmódio (25). O melhor entendimento dos mecanismos geradores da forma grave poderia contribuir substancialmente para a busca de alternativas de tratamento específico da malária grave (186). Muitas pesquisas ainda se concentram exclusivamente na busca da vacina.
Talvez em função do menor número de estudos clínicos com pacientes graves, ainda não se conheça, p. ex., a razão de crianças apresentarem mais formas
graves cerebrais e os adultos mais formas renais (235).
Apesar de ainda desconhecidos os mecanismos fisiopatogênicos, casos esporádicos de malária vivax grave, inclusive com óbitos, têm sido também relatados em várias partes do mundo, especialmente na Amazônia Ocidental Brasileira (215) e no Sudeste Asiático (185).
Um importante recurso de que dispõe o parasito é a capacidade de se revestir de antígenos variantes, ao longo da infecção. Isso permite um escape eficaz do sistema imunitário. No caso de P. falciparum, estão bem descritas as famílias de genes hipervariáveis var, rif, stevor e Pfmc-2TM (101). Ainda não se conhecem em detalhes os mecanismos ativadores desta variação antigênica, mas é possível que a expressão de alguns desses antígenos esteja relacionada à maior citoaderência de hemácias aos órgãos. Assim, a variação antigênica tem sido relacionada à virulência do parasito (238). Pela mudança antigênica, o parasito tem a capacidade de modular a citoaderência no curso de uma mesma infecção (58, 101).
Em razão da menor virulência de P. vivax, ainda se desconhece o papel dos genes ortólogos vir (genes variantes de P. vivax), nesta espécie de plasmódio. Os genes codificam proteínas variantes (VIR), que se expressam na superfície dos reticulócitos infectados por P. vivax, e foram descritos na região sub-telomérica do parasito, em 2001, por del Portillo e cols. (92). Membros desta família de genes estão predominantemente localizados dentro do domínio subtelomérico da maioria, senão de todos os cromossomos de P. vivax. Os genes vir estão estruturados em subfamílias conservadas e altamente polimórficas, nas infecções naturais (92, 93).
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Recentemente, se evidenciou que existe uma baixa freqüência de indivíduos respondendo a cada antígeno VIR, em áreas endêmicas no Brasil. Este fato pode explicar a susceptibilidade dos hospedeiros a novos episódios da doença (271).
O estudo das subfamílias responsáveis pelas infecções, bem como de possíveis polimorfismos, nos casos graves, seria um primeiro passo na tentativa de avaliar o peso das características moleculares do parasito no desencadeamento de formas clínicas graves.
Os critérios de malária grave por P. falciparum foram estabelecidos pela OMS, em 1990, sendo revisados e publicados novamente em 2000 (374). Trata-se de um conjunto de sinais e sintomas clínicos e resultados de exames laboratoriais, que traduzem, clinicamente, o processo de citoaderência das hemácias parasitadas à microcirculação, com conseqüente anóxia tissular (Tabela 3).
Os critérios nem sempre se correlacionam com os achados patológicos, o que tem suscitado a busca de critérios mais específicos.
Em 2000, após estudo com 426 pacientes com malária vivax, em uma unidade de referência para o atendimento de doenças infecciosas, na Amazônia Ocidental Brasileira, Alecrim (11) propôs, pela primeira vez na literatura, uma classificação da malária grave por P. vivax, na qual se utilizavam os mesmos critérios de gravidade da OMS para P. falciparum, além da ruptura esplênica e da plaquetopenia abaixo de 50.000 plaquetas/µL. Nesse estudo, foram identificados 50 pacientes com a forma grave da doença, entre junho de 1997 e julho de 1999.
Tabela 3
Critérios de malária grave por P. falciparum (1)
Forma de malária grave Manifestações clínicas Achados em exames complementares
Malária cerebral
Prostração, rebaixamento do nível de consciência, convulsões múltiplas ou coma (escore < 9 na escala de coma
de Glasgow)
Tomografia computadorizada de crânio normal ou com edema
cerebral difuso
Hipoglicemia
Prostração, rebaixamento do nível de consciência, convulsões múltiplas ou coma
Glicemia < 40 mg/dL
Anemia grave Intensa palidez cutâneo-mucosa e astenia
Hematócrito < 21% em adultos e < 15% em crianças Malária pulmonar
Angústia respiratória com crepitações à ausculta pulmonar
(inicialmente nas bases)
Infiltrado alveolar difuso ou imagem de condensação difusa
à radiografia de tórax Acidose láctica Angústia respiratória com
respiração acidótica
Acidose à gasometria arterial Hiperlactatemia Malária álgida Síndrome do choque
Pode haver hemocultura positiva para bactérias Gram-
negativas Malária renal Oligúria (< 400 mL) mesmo
após reidratação Creatinina sérica > 3,0 mg/mL
Coagulação intravascular disseminada (CIVD) Sangramento de grande relevância Plaquetopenia, prolongamento de TAP e TTPA, hipofibrinogenemia, aumento dos produtos de degradação da
fibrina (PDF) e dímeros-D Colestase hepática Icterícia Bilirrubina sérica total
> 5,0 mg/mL Febre hemoglobinúrica Colúria intensa
Presença de hemoglobinúria maciça ao exame sumário de
urina (EAS) (1) De acordo com a OMS (374)
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Pouco se conhece ainda sobre a capacidade de P. vivax de induzir formas clínicas graves, entretanto já se demonstrou, in vitro, sua capacidade de formação de rosetas a partir de hemácias parasitadas e não-parasitadas, o que classicamente se sabe para P. falciparum (357).
Além das formas graves e não-graves, há formas intermediárias, que não se caracterizam rigorosamente como formas graves, pela ausência de citoaderência à patologia, mas que fogem ao comportamento clínico habitual das formas não-graves. Podemos citar, como exemplos de malária com outras complicações, a rara ocorrência de púrpura trombocitopênica idiopática (ou imune) (PTI) após a infecção
por P. vivax, relatada apenas três vezes na literatura (192, 345, 363), a
esplenomegalia secundária à expansão policlonal de células B, desencadeada por infecções repetidas por plasmódio, conhecida como esplenomegalia tropical (251, 329), e a glomerulonefrite da infecção por P. malariae.
Quanto a esta complicação renal, valem a pena algumas considerações, por se tratar de uma complicação mediada por imunocomplexos (IC). Em 1969, Ward e Kibukamusoke publicaram trabalho onde descreviam a realização de imunofluorescência em biópsias renais de crianças com síndrome nefrótica após infecção por P. malariae, em Uganda (366). Após a detecção de depósitos glomerulares de IgM e de antígenos de plasmódio, aventou-se a hipótese de que imunocomplexos circulantes (ICC) poderiam estar envolvidos na patogênese da grave lesão renal. A seguir, Allison e cols. confirmaram os mesmos achados em 14 crianças nigerianas, com detecção de depósitos glomerulares de IgM, IgG e
proteínas do complemento (15). Os patologistas classificam a lesão renal em grau I, II ou III, a depender do percentual de glomérulos acometidos (149). Alguns modelos têm sido utilizados para o estudo da patogênese desta complicação, tais como a infecção de Aotus por P. malariae ou P. brasilianum, ou de macaco rhesus por P.
inui (262). No modelo murino, a infecção de camundongos por P. berghei produz a
deposição de ICC nos rins e nos pulmões (168). Na realidade, o estudo dos ICC na malária teve como ponto de partida a síndrome nefrótica da infecção por P. malariae, mas pouco se avançou no estudo do papel dos ICC em outras freqüentes complicações clínicas da malária.