4 Towards a Theory of Dynasticism
4.1 Theorising Dynasticism
Segundo alguns autores, e uma vez que o tempo de ação supera o tempo de residência do fármaco no organismo, colocou-se a hipótese de que a constante de meia vida da inibição da COMT se assemelha (em magnitude) à constante putativa de dissociação do complexo COMT- opicapona (representado pelo koff na figura 10 e de valor estimado 1,9×10-6s-1). A constante de
dissociação experimentalmente obtida (kdiss = 3,1×10-6s-1) converte-se num tempo de meia
vida de 61,6 horas [17], propondo-se que a inibição sustentada da COMT, para além do ponto onde é possível medir a quantidade de fármaco presente no organismo, se deve à estabilidade/tempo de residência do complexo reversível formado entre a COMT e a opicapona. O tempo de residência do complexo formado é elevado, existindo uma grande afinidade de ligação (KD) de ordem sub-picomolar (KD = 0.19 pmol/L) [18].
Figura 10 - Mecanismo da inibição da COMT pelos compostos nitrocatecólicos. Abreviaturas: E COMT- AdoMet, I inibidor, P produto orto-metilado, EI complexo COMT-AdoMet-Inibidor, E* Complexo binário composto pela COMT e AdoHcy, EI* complexo ternário não produtivo formado pela COMT, AdoHcy e inibidor, kon constante de associação, kcat constante de catálise, koff constante de dissociação, AdoMet S-Adenosil-L-Metionina, AdoHcy S-Adenosil-homocisteina. Adaptado de (Almeida et al., 2013)
De modo a tornar transparente o modus operandi deste fármaco, será exposto todo o mecanismo de ação da opicapona, tendo-se sempre por base a figura 10.
Convém ainda realçar que todo o processo descrito posteriormente ocorre após a administração, absorção e, parcialmente, disposição (excluindo-se a eliminação do fármaco), já se encontrando o fármaco no local de ação desejado [tecidos periféricos ricos na isoforma solúvel da COMT (S-COMT)].
Uma vez formado o complexo COMT-opicapona (evidenciado pelo acrónimo EI na figura 10) e dado que o valor da constante de dissociação estimado (koff 1) é extremamente baixo (1,9×10-6
facilmente se depreende que a restituição da forma livre da enzima é primeiramente realizada pela O-metilação do inibidor, libertando
9-1100 ou BIA 9-1101, apresentados na figura 11
tenderá a prosseguir pela via catalítica, em detrimento da dissociação do complexo de Michaelis-Menten (Enzima
Figura 11 - Estrutura química dos compostos BIA 9
Uma vez catalisada a reação de assume a forma desmetilada, tornando
função catalítica está intimamente relacionada com as características do co
adenosil-L-metionina (AdoMet), que após a reação enunciada anteriormente (transferência do grupo metilo para o substrato/inibidor) se torna desmetilada, dando origem à S
homocisteina (AdoHcy) que, pelo facto de não possuir o grupo metilo essencial, se torna obsoleta.
Figura 12 – Explicação gráfica da intervenção do co
Durante o período de tempo em que os níveis de fármaco circulantes são significativos, presume-se que uma segunda molécula inibidora
ocorrer a troca da porção AdoHcy pela AdoMet, levando à formação de um complexo ternário não produtivo (dada a ausência do grupo metilo referido anteriormente), composto por COMT AdoHcy-opicapona (EI* na figura 10)
3,1×10-6 s-1) [17], facilmente se compreende que o seu tempo de residência seja longo.
Uma vez formado o complexo ternário, a cinética da recuperação da atividade basal da COMT não depende da taxa de
circulante, para depender somente da constante de dissociação do complexo formado ( koff 2). A conversão de koff 2
horas [17].
facilmente se depreende que a restituição da forma livre da enzima é primeiramente metilação do inibidor, libertando-se no processo os metabolitos inativos BIA 1101, apresentados na figura 11 [17]. Ou seja, como k
tenderá a prosseguir pela via catalítica, em detrimento da dissociação do complexo de Menten (Enzima-Substrato).
Estrutura química dos compostos BIA 9-1100 e BIA 9-1101.
a reação de O-metilação, a enzima interveniente no processo (a COMT) assume a forma desmetilada, tornando-se não funcional (E* na figura 10). A ausência de função catalítica está intimamente relacionada com as características do co
metionina (AdoMet), que após a reação enunciada anteriormente (transferência do grupo metilo para o substrato/inibidor) se torna desmetilada, dando origem à S
homocisteina (AdoHcy) que, pelo facto de não possuir o grupo metilo essencial, se torna
Explicação gráfica da intervenção do co-substrato na catálise da COMT.
Durante o período de tempo em que os níveis de fármaco circulantes são significativos, se que uma segunda molécula inibidora se ligue ao complexo COMT
ocorrer a troca da porção AdoHcy pela AdoMet, levando à formação de um complexo ternário não produtivo (dada a ausência do grupo metilo referido anteriormente), composto por COMT
na figura 10). Dado o valor reduzido da constante de dissociação (k , facilmente se compreende que o seu tempo de residência seja longo. o o complexo ternário, a cinética da recuperação da atividade basal da COMT não depende da taxa de O-metilação da enzima (kcat) nem da concentração de fármaco
circulante, para depender somente da constante de dissociação do complexo formado (
off 2 traduz-se num tempo de meia vida de inibição da COMT de 61,6
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facilmente se depreende que a restituição da forma livre da enzima é primeiramente se no processo os metabolitos inativos BIA . Ou seja, como kcat≫ koff 1 a reaçãotenderá a prosseguir pela via catalítica, em detrimento da dissociação do complexo de
metilação, a enzima interveniente no processo (a COMT) se não funcional (E* na figura 10). A ausência de função catalítica está intimamente relacionada com as características do co-subtrato, a S-
metionina (AdoMet), que após a reação enunciada anteriormente (transferência do grupo metilo para o substrato/inibidor) se torna desmetilada, dando origem à S-adenosil- homocisteina (AdoHcy) que, pelo facto de não possuir o grupo metilo essencial, se torna
substrato na catálise da COMT.
Durante o período de tempo em que os níveis de fármaco circulantes são significativos, se ligue ao complexo COMT-AdoHcy antes de ocorrer a troca da porção AdoHcy pela AdoMet, levando à formação de um complexo ternário não produtivo (dada a ausência do grupo metilo referido anteriormente), composto por COMT-
. Dado o valor reduzido da constante de dissociação (koff 2=
, facilmente se compreende que o seu tempo de residência seja longo. o o complexo ternário, a cinética da recuperação da atividade basal da COMT
) nem da concentração de fármaco circulante, para depender somente da constante de dissociação do complexo formado (i.e,. se num tempo de meia vida de inibição da COMT de 61,6