Styles and strategies for enforcing environmental regulations

As tiossemicarbazonas são compostos que apresentam a estrutura básica R1R2C=N-(NH)-C=S(-N)R3R4 (Figura 1.3) e constituem uma importante classe de ligantes

N, S-doadores.75

Do ponto de vista sintético, apresentam como característica principal sua versatilidade de obtenção, com rendimentos satisfatórios e sua vasta aplicação como intermediários de muitos núcleos importantes. A síntese de tiossemicarbazonas geralmente envolve a condensação quimiosseletiva de tiossemicarbazidas com aldeídos ou cetonas, sendo comumente necessária a utilização de catálise ácida.76,77

N NH S N R₂ R₁ R₃ R₄

Figura 1.3. Estrutura genérica de tiossemicarbazonas.

Apesar de a Figura 1.3 apresentar o esqueleto das tiossemicarbazonas com ligações duplas e simples convencionais, as tiossemicarbazonas apresentam alta deslocalização eletrônica, principalmente quando grupos aromáticos encontram-se ligados ao carbono azometínico. Devido a esta deslocalização, as tiossemicarbazonas podem coexistir nas formas tiona ou tiol, em equilíbrio tautomérico.76 Além disso, as tiossemicarbazonas geralmente encontram-se como mistura dos isômeros configuracionais Z e E em relação à ligação C=N, sendo que a preferência entre um isômero e outro depende da natureza dos grupos substituintes. De forma geral, as tiossemicarbazonas derivadas de aldeídos tendem a formar preferencialmente o isômero E, conforme observado por Temperini e colaboradores para a 2-formilpiridina tiossemicarbazona.78. Por outro lado, as tiossemicarbazonas derivadas de cetonas assimétricas apresentam uma proporção entre Z e E dependente dos substituintes ligados à carbonila.76

74 _{N.C. Romeiro, G. Aguirre, P. Hernández, M. González, H. Cerecetto, I. Aldana, S. Pérez-Silanes, A. Monge, E.J.}

Barreiro, L.M. Lima, Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 641.

75 _{T.S. Lobana, S. Khanna, G. Hundal, B.-J. Liaw, C.W. Liu, Polyhedron 27 (2008) 2251.}

76 _{R.P. Tenório, A.J.S. Góes, J.G. De Lima, A.R. De Faria, A.J. Alves, T.M. De Aquino, Quim. Nova 28 (2005)}

1030.

77 _{S. Cunha, T.L. Da Silva, Tetrahedron Lett. 50 (2009) 2090.}

13 Do ponto de vista biológico, as tiossemicarbazonas pertencem a uma classe de substâncias bastante conhecidas por suas importantes aplicações na pesquisa de novos fármacos, em função de seu amplo espectro de ação. Dentre suas aplicações, podem-se citar suas atuações como agentes antitumorais79_{, antimicrobianos}80_{, antivirais}81_{, antimaláricos}82_{, antituberculose}83 _e

antiparasitários84.

A química de coordenação das tiossemicarbazonas foi inicialmente explorada durante princípios dos anos sessenta. Atualmente, as propriedades biológicas das tiossemicarbazonas são freqüentemente relatadas à coordenação com íons metálicos, a qual pode ocorrer através das formas neutra ou aniônica.85

A atividade antitumoral das tiossemicarbazonas tem sido a mais estudada para esta classe de compostos. Esta propriedade é atribuída à capacidade que elas têm de inibir a enzima ribonucleosídeo difosfato redutase (RDR), a qual está envolvida na biossíntese do ácido desoxirribonucléico (ADN).86 De fato, a RDR é atualmente considerada um alvo estratégico para o desenvolvimento de novos fármacos e as tiossemicarbazonas atuam bloqueando a ação da enzima e causando modificação na velocidade de mutação espontânea das células.87,88

A hidroxiuréia (Figura 1.4-A) vem sendo utilizada na terapia do câncer por décadas, e atua através da inibição da RDR. No entanto, este composto apresenta um curto tempo de meia-vida no plasma, além de ser considerado um fraco bloqueador da atividade enzimática. Outro problema é o surgimento de células tumorais resistentes ao composto, tornando necessária a busca por novos fármacos.89

79 _{J.A. Lessa, I.C. Mendes, P.R.O. Da Silva, M.A. Soares, R.G. Dos Santos, N.L. Speziali, N.C. Romeiro, E.J.}

Barreiro, H. Beraldo, Eur. J. Med. Chem. 45 (2010) 5671.

80 _{M. Joseph, M. Kuriakose, M.R.P. Kurup, E. Suresh, A. Kishore, S.G. Bhat, Polyhedron 25 (2006) 61.} 81 _{Y. Teitz, D. Ronen, A. Vansover, T. Stematsky, J.L. Riggs, Antiviral Res. 24 (1994) 305}

82 _{D.L. Klayman, J.P. Scovill, J.F. Bartosevich, J. Bruce, J. Med. Chem. 26 (1983) 35.}

83 _{L. Bukowski, Z. Zwolska, E. Augustynowicz-Kopec, Chem. Heterocyc. Compd. 42 (2006) 1358.}

84 _{D.C. Greenbaum, Z. Mackey, E. Hansell, P. Doyle, J. Gut, C.R. Caffrey, J. Lehrman, P.J. Rosenthal, J.H.}

McKerrow, K. Chibale, J. Med. Chem. 47 (2004) 3212.

85 _{T.S. Lobana, R. Sharma, G. Bawa, S. Khanna, Coord. Chem. Rev. 253 (2009) 977.} 86 _{L. Zhu, B. Zhou, X. Chen, H. Jiang, J. Shao, Y. Yen, Biochem. Pharmacol. 78 (2009) 1178.}

87 _{A.J. Ocean, P. Christos, J.A. Sparano, D. Matulich, A. Kaubish, A. Siegel, M. Sung, M.M. Ward, N. Hamel, I.}

Espinoza-Delgado, Y. Yen, M.E. Lane, Cancer Chemother. Pharmacol. 68 (2011) 379.

88 _{J. Shao, B. Zhou, A.J. Di Bilio, L. Zhu, T. Wang, C. Qi, J. Shih, Y. Yen, Mol. Cancer Ther. 5 (2006) 586.} 89 _{N. Saban, M. Bujak, Cancer Chemother. Pharmacol. 64 (2009) 213.}

14 NH N H2 OH O N N NH NH2 S NH2 N NH NH2 S NH C H2 CH3

Figura 1.4. Representação estrutural A) da hidroxiuréia, B) da triapina e C) da tiacetazona.

As tiossemicarbazonas α(N)-heterocíclicas encontram-se entre os inibidores mais potentes da RDR, sendo até mil vezes mais ativas que a hidroxiuréia. As características estruturais necessárias à atividade dessas moléculas foram investigadas por French e colaboradores90. Desde então, várias tiossemicarbazonas α(N)-heterocíclicas foram investigadas e apresentaram-se como bons inibidores da enzima. Entre os vários compostos da série, a 3-aminopiridina-2-carboxaldeído tiossemicarbazona, conhecida como Triapina (Figura 1.4-B), parece ser o composto mais promissor, apresentando atividade citotóxica contra diferentes células tumorais. Atualmente, os ensaios na fase clínica II da Triapina já foram concluídos para o tratamento de tumores de próstata, pâncreas, rins, ovário e pulmão, enquanto ensaios contra outros tumores encontram-se em fase clínica I e II.91,92

Embora a atividade antitumoral das tiossemicarbazonas seja a mais investigada hoje em dia, a 4-acetamidobenzaldeído tiossemicarbazona (tiacetazona, Figura 1.4-C) representa o único composto da classe em uso clínico, o qual é utilizado no tratamento da tuberculose. Porém, seu uso é limitado em decorrência da sua ação predominantemente bacteriostática, do rápido aparecimento de cepas resistentes durante o tratamento e dos efeitos colaterais observados, tais como a indução de diabetes mellitus.93,94 Outras tiossemicarbazonas derivadas de benzaldeído

para-substituído ou aldeídos heterocíclicos também manifestam atividade antituberculose in vitro e, em alguns casos, também in vivo.95

Por sua vez, a atividade antibacteriana das tiossemicarbazonas e seus complexos também tem sido muito estudada. Em 1980, Dobek e colaboradores96 estudaram a atividade antibacteriana de uma série de tiossemicarbazonas derivadas de 2-acetilpiridina frente a isolados

90 _{F.A. French, E.J. Blanz Junior, J. Med. Chem. 9 (1966) 585.}

91 _{R.A. Finch, M. Liu, S.P. Grill, W.C. Rose, R. Loomis, K.M. Vasquez, Y. Cheng, A.C. Sartorelli, Biochem.}

Pharmacol. 59 (2000) 983.

92 _{http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=triapine (acessado em 18 de outubro de 2011).} 93 _{H. Beraldo, D. Gambino, Mini-Rev. Med. Chem. 4 (2004) 159.}

94 _{H. Beraldo, Quim. Nova 27 (2004) 461.}

95 _{F.M. Collins, D.L. Klayman, N.E. Morrison, J. Gen. Microbiol. 128 (1982) 1349.}

96 _{A.S. Dobek, D.L. Klayman, E.T. Dickson Junior., J.P. Scovill, E.C. Tramont, Antimicrob. Agents Chemother. 18}

(1980) 27.

15 clínicos de diversas bactérias. Os resultados mostraram que as tiossemicarbazonas foram capazes de inibir o crescimento de bactérias gram-positivas, mas apresentaram baixa atividade frente a bactérias gram-negativas. Anos mais tarde (2001), Kovala-Demertzi e colaboradores97 mostraram que complexos de platina(II) de 2-acetilpiridina tiossemicarabazona apresentam comportamento similar, inibindo bactérias gram-positivas, mas mostrando-se inativos frente a bactérias gram-negativas.

Recentemente, nosso grupo demonstrou que a coordenação de tiossemicarbazonas a metais promove um aumento de diversas atividades biológicas, tais como: atividade antimicrobiana frente a bactéria gram-negativa P. aeruginosa98 _{e atividade citotóxica frente a}

glioblastoma maligno99 _{por compostos de gálio, atividade antimicrobiana de 2-acetilpiridina e}

2-benzoilpiridina tiossemicarbazonas nos complexos de cobre,100,101 a atividade antichagásica de nitro tiossemicarbazonas derivadas de acetofenona nos complexos de cobre,102 entre outras.