Nos últimos 25 anos, o reconhecimento dos mecanismos genético-moleculares implicados na gênese e na progressão do câncer tem permitido a obtenção de novos métodos de diagnóstico e de acompanhamento, redirecionando de forma drástica a terapêutica do paciente com neoplasia maligna. Alguns marcadores moleculares já estão sendo utilizados na rotina e deverão prover testes sensíveis e específicos para o diagnóstico precoce, estadiamento, acompanhamento e prognóstico do paciente oncológico (125). Nesse sentido, o reconhecimento de mecanismos moleculares que interferem no estado nutricional do paciente com câncer seria de extrema relevância, já que a desnutrição impacta na progressão da doença, na resposta ao tratamento antineoplásico, nas complicações pós-operatórias, no custo hospitalar, na qualidade de vida e na sobrevida (27, 126, 127).
1.6.1 Mecanismos moleculares e massa muscular no câncer
A perda de massa muscular ocorre devido ao processo de envelhecimento, resposta fisiológica ao jejum ou à má nutrição além de ser associada a condições patológicas como na doença pulmonar obstrutiva crônica, doença cardíaca e câncer (128). Na doença, a síntese de proteína diminui e o catabolismo aumenta, o que leva à rápida perda de massa muscular, peso corporal e redução da capacidade funcional. Esta condição impacta na qualidade de vida e contribui para a mortalidade do paciente com câncer (128). Estudos sugerem que a caquexia é provavelmente a principal causa imediata de morte em pacientes oncológicos e, consequentemente, a preservação da massa muscular poderia aumentar a sobrevida destes indivíduos (129, 130). Assim, o desenvolvimento de contramedidas para bloquear ou atenuar este processo debilitante pode ter grande benefício terapêutico (128). Para isso, deve-se evoluir no conhecimento e na compreensão das vias moleculares envolvidas na perda de massa muscular nestes pacientes, que não são ainda totalmente elucidadas.
As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas por meio da transferência de um grupo fosforila de trifosfato de adenosina para treonina, serina ou resíduos de tirosina. A fosforilação destes resíduos é responsável por estímulos extracelulares e intracelulares que fornecem um mecanismo altamente
44 eficiente para o controle da atividade de proteínas (131). A proteína quinase B (PKB/AKT) é uma serina/treonina quinase que possui três isoformas homólogas em mamíferos. A importância da PKB/AKT no crescimento celular foi inicialmente descrita quando mostrou ser mediadora da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) (132). O papel crucial da PKB/AKT foi posteriormente confirmado pela observação da hipertrofia e atenuação da atrofia no músculo esquelético in vivo (133). A ativação da via PKB/AKT depende de vários estímulos incluindo carga mecânica e fatores hormonais. Estes estímulos modulam uma série de cascatas de sinalização que ativam a PI3K e recrutam PKB/AKT na membrana citoplasmática. Esta via é seguida pela fosforilação de duas quinases distintas: a FoxO e a mTOR (131).
A mTOR é uma quinase serina/treonina, que pertence à via de sinalização PI3K/AKT e desempenha papel central como reguladora de sobrevida, crescimento, proliferação e motilidade celular, além de atuar na síntese de proteínas e no processo de transcrição (21, 128). Disfunção nesta via de sinalização tem sido observada em várias doenças em seres humanos, dentre essas no câncer (21). O mTOR regula positivamente processos anabólicos como transcrição, síntese de proteínas, biogênese de ribossomos, transporte de nutrientes e metabolismo mitocondrial. Ao mesmo tempo, regula negativamente os processos catabólicos tais como degradação de ácido ribonucleico (RNA), proteólise, autofagia e apoptose (134). Dessa forma, quando a sinalização da PI3K-AKT-mTOR diminui ocorre, consequentemente, redução na síntese de proteínas e aumento da proteólise. Por outro lado, a ativação da PI3K-AKT induz o crescimento muscular principalmente por estimulação da síntese de proteínas pela via da mTOR (128).
A perda de massa muscular no paciente oncológico é resultado, dentre outros fatores, do desequilíbrio entre síntese e degradação proteica, além do aumento da apoptose dos miócitos e redução da capacidade de regeneração (135). É importante destacar que a relação entre síntese e degradação proteica no câncer é complexa e ainda não totalmente esclarecida (136). O crescimento tumoral associado ao aumento do gasto energético, anorexia e inflamação resulta em estresse energético com consequente inibição da via de sinalização PI3K-AKT-mTOR. Isto leva à inibição na síntese proteica principalmente no músculo esquelético. Até o momento, o bloqueio da via do mTOR parece ser um dos principais mecanismos etiopatogenéticos de falha na síntese proteica
45 no músculo esquelético capaz de iniciar as mecanismos que levam ao desgaste muscular durante a evolução da doença neoplásica (48).
A avaliação cronológica e interpretação de alterações na massa muscular em pacientes com câncer é problemática, uma vez que a perda de massa muscular é parte importante da caquexia do câncer (40). Por isso, é difícil determinar com precisão se a alteração na massa muscular é devido à caquexia, ao tratamento antineoplásico ou ao processo de sarcopenia associado à doença oncológica (137). Deve-se destacar que os mecanismos moleculares que explicam a sarcopenia no paciente oncológico possuem vias de sinalização em comum com a caquexia do câncer. As duas síndromes são caracterizadas pela disfunção muscular associada ao aumento da morbidade e mortalidade neste paciente (135). Porém, ressaltam-se dois pontos: as síndromes são diferentes e podem ocorrer simultaneamente ou não; e até o presente momento, há várias vias moleculares ainda não esclarecidas em ambas. Identificar mecanismos moleculares e causas subjacentes é essencial para a evolução da pesquisa em estudos de intervenção que visem retardar ou reverter a sarcopenia e a caquexia (57).
O estado caquético é hipercatabólico devido à degradação proteica e lipídica desencadeada pela resposta inflamatória sistêmica. O principal evento que ocorre no músculo esquelético do paciente oncológico caquético é o aumento na velocidade de proteólise muscular (135). Há vários mecanismos envolvidos na proteólise muscular destes pacientes, destacando-se a via ubiquitina-dependente. A ativação desta via aumenta a quebra das proteínas nos músculos esqueléticos, estimulando a proteólise. O aumento da apoptose do miócito muscular e a falta de diferenciação de células satélite (138) também contribuem para a aceleração da perda muscular (139). Embora a proteólise muscular esteja aumentada em pacientes sarcopênicos, a diminuição na taxa de síntese proteica parece ser o evento mais importante na sarcopenia. A resistência anabólica no músculo esquelético está envolvida na redução da síntese proteica. Deste modo, a diminuição na estimulação anabólica por hormônios como a testosterona e fator de crescimento semelhante à insulina estão presentes durante a síndrome sarcopênica (140). Além disso, a capacidade dos aminoácidos para estimular a síntese de proteínas no estado alimentado está acentuadamente reduzida. Como consequência, a recuperação da massa muscular em indivíduos inativos ou restritos ao leito é dificultada (135).
46 A perda de massa muscular também pode acontecer em pacientes que recebem medicamentos inibidores da via do mTOR para o tratamento oncológico. O uso do sorafenibe, por exemplo, foi associado ao desenvolvimento da sarcopenia presumivelmente devido à supressão da via de sinalização da PI3K-AKT- mTOR (141). No mesmo sentido, estudo recente mostrou que o uso prolongado de medicamentos inibidores da via do mTOR utilizados no tratamento oncológico afetam a massa muscular do paciente (12). Dessa forma, os estudos relativos à compreensão dos efeitos da via de sinalização do mTOR na massa muscular do paciente com câncer devem prosseguir já que ainda não são totalmente elucidados.
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