Skolebygg for fremtiden

Em seguida, será abordada uma selecção dos principais testes geralmente aplicados aos produtos farmacêuticos formulados como líquidos e pós destinados a reconstituição como líquidos orais. Embora alguns testes sejam semelhantes aos que foram descritos para as formulações sólidas na secção 1.4.2.1., existem outros específicos para este tipo de formulações.

Durante o desenvolvimento de produtos farmacêuticos líquidos, realizam-se estudos de modificação do pH e subsequente verificação do impacto que essas alterações detêm na qualidade do produto final. Como tal, e quando justificável, aplicam- se intervalos de aceitação para o pH.

O ensaio de conteúdo em álcool de um dado líquido para administração oral é efectivado sempre que esta substância é declarada quantitativamente no rótulo, de acordo com as regulações pertinentes. Habitualmente, recorre-se a técnicas de cromatografia gasosa para efectuar o doseamento e os teores de etanol correspondentes são especificados.

No ensaio de uniformidade das preparações farmacêuticas aplicam-se os mesmos critérios que para as formas farmacêuticas sólidas de administração oral. Este conceito destina-se a embalagens contendo formas líquidas de dose única e de múltipla dose. A dose farmacêutica considera-se como a quantidade típica ministrada ao paciente e esta, se controlada, pode ser medida directamente ou calculada com base no peso ou volume totais, divididos pelo número total de doses esperadas. Se o equipamento de dispensa é parte integral da embalagem, deve ser utilizado para medir a dose. No caso dos pós

destinados a reconstituição, o teste de uniformidade de massa é geralmente considerado aceitável.

Também nos testes de limites microbianos se aplicam os mesmos critérios que para as formas farmacêuticas sólidas de administração oral. Se existir justificação científica apropriada, baseada, por exemplo, nos estudos de desenvolvimento ou nos dados recolhidos durante o processo de fabrico do produto em causa, os pós destinados a reconstituição para administração como líquidos orais, podem não ser sujeitos aos testes supracitados. Frequentemente, ocorre que as preparações líquidas orais necessitam de ser formuladas com conservantes antimicrobianos, obrigando ao estabelecimento de critérios de aceitação para o seu conteúdo. Estes baseiam-se na dosagem mínima de conservante adequado para manter a qualidade microbiológica do produto, em todas as fases do seu ciclo de uso proposto até ao final do prazo de validade. A eficácia do conservante utilizado é demonstrada durante o desenvolvimento, transferência de escala e validade do produto, através da realização dos ensaios de estabilidade, embora o teste químico para a determinação do conteúdo de conservante, seja o atributo normalmente incluído na especificação. A especificação da concentração mínima de conservante utilizado é demonstrada como eficaz no controlo de microorganismos pela aplicação de um teste de eficácia antimicrobiana proposto, por exemplo, na Farmacopeia dos Estados Unidos [31]. Os testes de conteúdo em conservantes antimicrobianos são, normalmente, realizados para libertação do lote para o mercado, ainda que, em determinadas circunstâncias, os ensaios em processo possam substituir os de libertação. Para além dos conservantes antimicrobianos anteriormente referenciados, são igualmente efectuados testes com o intuito de quantificar o conteúdo em conservantes antioxidantes, se for necessário recorrer à sua utilização. Em certos casos, sempre que devidamente justificado através de estudos de desenvolvimento e estabilidade, os testes realizados durante a validade do produto são desnecessários e os que são aplicados durante processo de fabrico substituem os de libertação do lote. Obviamente, quando o processo de fabrico ou o acondicionamento é modificado, esta decisão é novamente ponderada.

Durante o desenvolvimento farmacêutico, são escolhidos os componentes dos sistemas de acondicionamento e fecho de um dado produto líquido o mais precocemente possível e, simultaneamente, ocorre recolha de dados referentes à cedência de substâncias. Consequentemente, sempre que os dados de desenvolvimento demonstram essa necessidade, são considerados apropriados testes e especificações para as soluções orais acondicionadas em sistemas sem vidro, ou em acondicionamentos de vidro com fecho sem vidro, relativamente às substâncias extraíveis dos componentes do

acondicionamento/ fecho como, por exemplo, borracha ou garrafas de plástico. Nestes casos, aplica-se um teste de cedência de substâncias do material de acondicionamento. No entanto, quando os dados de desenvolvimento e de estabilidade evidenciam que as substâncias cedidas pelo acondicionamento/ sistema de estanquicidade se encontram consistentemente abaixo dos níveis demonstrados como aceites e seguros, este teste é eliminado. No caso de ocorrer alguma mudança no sistema de acondicionamento e / ou na formulação, poderão ser novamente investigados.

Para suspensões orais e pós destinados a resuspensão, aplica-se um teste de dissolução com os respectivos critérios de aceitação, o que ocorre, por exemplo, na presença de substâncias activas pouco solúveis. O teste utilizado, aparelho, meio e condições seguem normalmente aquelas descritas nas Farmacopeias [29, 32]. Para dosagens farmacêuticas de libertação imediata, são geralmente aceites determinações de uma única amostra de líquido de dissolução e doseamento de princípio activo. No que concerne as formulações farmacêuticas de libertação modificada, devem ser realizadas amostragens a intervalos apropriados, ao longo de todo o ensaio de dissolução. Os critérios de aceitação baseiam-se nos intervalos de variação observados durante o desenvolvimento do produto farmacêutico e consideram os perfis de dissolução dos lotes que demonstram uma aceitável eficácia in vivo. Em alternativa ao procedimento de dissolução, pode ser apropriado realizar a avaliação da distribuição da dimensão de partícula, com critérios de aceitação quantitativos. Como fundamento da escolha de um em detrimento de outro, analisam-se os resultados provenientes do desenvolvimento farmacêutico do produto. Os critérios de aceitação incluem uma distribuição de dimensão de partícula aceitável, expressa, por exemplo, em volume total de partículas num dado intervalo (pela apresentação de percentis de volume) e baseiam-se na observação dos intervalos de variação obtidos, levando em consideração os perfis de dissolução dos lotes que demonstram eficácia aceitável in vivo, e o uso a que se destina o produto. Uma das técnicas geralmente utilizadas para estimar este parâmetro é a difracção por raios laser [39], podendo também recorrer-se à microscopia ou à tamisação. Quando os produtos demonstram consistência na libertação rápida do, ou dos, princípio(s) activo(s), esta especificação não é considerada.

Tratando-se de suspensões orais que formam sedimento após armazenagem, é apropriada a existência de critérios de aceitação para a redispersibilidade. Nestes casos, adopta-se o procedimento de agitação e deve estar indicado se é manual ou mecânica, bem como o tempo necessário para se atingir a formação da suspensão. Aquando da submissão às autoridades reguladoras do medicamento de um novo fármaco líquido destinado à administração oral, pode propôr-se a eliminação deste parâmetro das

especificaçãoes de libertação do lote, a sua realização períodica, ou mesmo deixar de existir de todo, se justificável pelos dados obtidos durante o desenvolvimento farmacêutico. De igual forma, para pós secos destinados a reconstituição e administrados como líquidos orais, podem existir critérios de aceitação para o tempo de reconstituição. A escolha do diluente na submissão de um novo produto farmacêutico líquido, deve ser devidamente justificada às respectivas autoridades reguladoras do país em causa. Este teste pode realizar-se lote-a-lote, periodicamente, apenas em alguns dos lotes, ou mesmo ser eliminado, sendo que todas as possibilidades são justificadas pelos dados obtidos no desenvolvimento do produto. Para este tipo de formulações que requerem reconstituição, poderá existir um teste e critérios de aceitação para determinação do conteúdo em água. Quando o efeito de humidade absorvida versus água de hidratação foi adequadamente caracterizado ao longo do processo de desenvolvimento do produto, considera-se geralmente suficiente a aplicação de um procedimento de perda por secagem. Contudo, em determinados casos, e similarmente ao que já foi anteriormente descrito para formas farmacêuticas sólidas, é utilizado um ensaio selectivo, como a aferição do conteúdo em água recorrendo ao método de titulação de Karl Fisher.

Na presença de suspensões e soluções viscosas, inclui-se frequentemente nas especificações a avaliação das propriedades reológicas, tais como a viscosidade ou gravidade específica e, como tal, referem-se claramente os testes e critérios aplicados. Geralmente, a determinação da gravidade específica é efectuada por recurso a um densímetro ou um picnómetro. Um tipo de viscosímetro muito utilizado na indústria farmacêutica, pela sua conveniência e por fornecer resultados rapidamente, é o viscosímetro rotativo, nomeadamente o de Brookfield. Este possui uma pá ou parafuso, que é imerso na amostra teste e mede a resistência ao movimento do componente rotativo [40].