Gyldighet og pålitelighet

Muitos dos ensaios descritos anteriormente para formas líquidas e sólidas destinadas a administração oral são semelhantes aos preconizados para avaliação qualitativa dos produtos parentéricos. Neste caso incluem-se os testes de uniformidade de teor e de pH, a determinação do conteúdo em água, que se reserva a produtos parantéricos não aquosos e aos que se destinam a reconstituição, e a determinação do conteúdo em conservantes antimicrobianos e antioxidantes. Para produtos parentéricos

formulados como suspensões injectáveis, também pode ser pertinente, de acordo com os dados obtidos nos estudos de desenvolvimento farmacêutico, realizar um ensaio de dissolução ou, alternativamente, desenvolver um procedimento analítico adequado para estimar a distribuição da dimensão de partícula. Nos casos de suspensões injectáveis que formam sedimento sob condições de armazenamento, poderá ser apropriado estabelecer critérios de aceitação para redispersibilidade. Similarmente, nos injectáveis que requerem reconstituição, deve existir um critério de aceitação para o tempo que esta demora a ocorrer.

Dado o carácter invasivo de administração, o cumprimento de especificações que garanta a eficácia e segurança é naturalmente mais exigente e, por isso mesmo, acompanhado da realização de testes adicionais quanto às características de esterilidade. Uma vez que a execução deste teste obriga a condições de assepsia rigorosas, essenciais para uma correcta interpretação dos resultados, os analistas devem estar devidamente treinados e qualificados. Com o intuito de garantir a correcta manutenção das condições de assepsia, procede-se periodicamente à realização de amostragens para controlo microbiano do local de trabalho onde são realizados os ensaios. Geralmente, os produtos farmacêuticos analisam-se pelo método da filtração por membrana ou, no caso de este não ser adequado, pela inoculação directa do meio de cultura, conforme especificado nas respectivas monografias compendiais, como é exemplo a citada na USP [41]. De igual forma, o teor endotoxinas constitui umparâmetro incluído na especificação do produto acabado injectável e cujos procedimentos se encontram descritos nas farmacopeias, designadamente a dos Estados Unidos [42]. Este teste pretende detectar ou quantificar endotoxinas bacterianas, que podem estar presentes na amostra analisada. Para esse efeito, recorre-se a um reagente denominado por LAL (lisado de amebócito Limulus). Genericamente, existem dois tipos de técnicas para proceder à determinação de endotoxinas, nomeadamente gel-clot, que se baseia na formação de gel, e técnicas fotométricas. Estas últimas incluem um método turbidimétrico, no qual ocorre desenvolvimento de turbidez após clivagem de um substrato endógeno e um método cromogénico, sustentado no aparecimento de coloração, após clivagem de um complexo sintético péptido-cromogéneo. Mediante justificação adequada, pode aplicar-se o teste de pirogenicidade como alternativa ao de endotoxinas. Este limita um nível aceitável de reacção febril que ocorre num paciente, após aplicação do produto injectável em causa. A sua execução envolve a medição da subida de temperatura nos coelhos, decorrente da injecção, e pretende verificar se as cobaias toleram a administração do produto, numa dose que não exceda os 10 ml/kg, dentro de um período não superior a 10 minutos [43].

Dado o carácter invasivo da administração parentérica, fazem normalmente parte das especificações de todos os produtos deste tipo, a avaliação das partículas visíveis e da limpidez da solução e, se se entender apropriado, o estudo de partículas subvisíveis. Entendem-se como partículas todas as substâncias estranhas, móveis e de trajectória aleatória, excluindo as bolhas gasosas. Não se pode proceder à sua quantificação por análise química, devido à diminuta quantidade de material que representam e à sua composição heterogénea. As soluções injectáveis, incluindo aquelas constituídas por sólidos estéreis destinados a uso parentérico são, de maneira geral, isentas de partículas que podem ser observadas por inspecção visual. A avaliação de partículas estranhas subvisíveis para contagem, dentro de determinados intervalos de dimensão, é executada por um procedimento de obscuração de luz e, no caso de não estar em conformidade com os limites de aceitação estabelecidos, recorre-se à microscopia [44].

As formulações parentéricas embaladas em seringas pré-cheias, embalagens com auto injector ou equivalentes, devem ter procedimentos teste e critérios de aceitação relativos à funcionalidade do sistema de administração. Estas podem incluir controlo da pressão ou integridade do sistema de selagem, ou outros parâmetros como força de libertação do pistão, força da função poder de injecção, etc. Em determinadas circunstâncias estes testes realizam-se durante o processo de fabrico. Tal como ocorre com as formulações líquidas, torna-se necessário efectivar o controlo da cedência de substâncias do material de acondicionamento e a estanquicidade deste. Apesar de o impacto destes testes ser considerado significativamente mais importante para produtos parentéricos do que para líquidos de administração oral, poderão não ser efectuados de todo, se os estudos obtidos durante o desenvolvimento farmacêutico e os ensaios de estabilidade evidenciarem que as substâncias cedidas estão consistentemente abaixo dos níveis considerados como aceitáveis e seguros. Contudo, esta decisão é novamente investigada no caso dos materiais ou da formulação farmacêutica sofrerem alterações.

A pressão osmótica desempenha um papel fundamental em todos os processos biológicos que envolvem difusão de solutos ou transferência de fluidos através de membranas. A osmose ocorre quando o solvente, mas não as moléculas de soluto, atravessam uma membrana semipermeável, movimentando-se de regiões de baixa para regiões de alta concentração, a fim de produzir equilíbrio. Na prática, o conhecimento da pressão osmótica é importante para determinar se uma solução parentérica é hipo- osmótica, iso-osmotica ou hiper-osmótica, relativamente ao sangue completo. A osmolaridade de uma solução expressa os osmoles em função do volume e, como tal, é corrente a sua utilização na prática clínica. A osmolaridade não pode ser medida, calculando-se teoricamente a partir dos valores de osmolalidade ou, alternativamente,

através das concentrações molares dos solutos. A osmolalidade é determinada experimentalmente, pela medição da depressão do ponto de congelamento da solução [45], recorrendo a um aparelho denominado por osmómetro. Como os valores de osmolaridade calculados teoricamente podem originar resultados erróneos, é preferível optar pela execução experimental. Sempre que a tonicidade de um produto é indicada na rotulagem do mesmo, realiza-se o controlo da osmolaridade, através do procedimento acima descrito. Este teste, ao invés de se realizar lote-a-lote, pode ser executado em IPC, em testes períodicos, ou mesmo pelo cálculo do teor, quando existem dados de desenvolvimento farmacêutico que justifiquem estas decisões.