Seismic stratigraphy North of Vestnesa

A teratologia é uma ciência que estuda as anormalidades do desenvolvimento durante o período gestacional e as malformações resultantes (LEME, MARTINS e PORTUGAL, 2003). No entanto, o conceito de teratogênese não se restringe apenas às malformações estruturais logo após o nascimento, também são consideradas alterações funcionais (DIPE, 2009). A palavra teratologia vem do termo grego

“terato”, que etimologicamente significa “estudo de monstros”. Aristóteles recomendava que as mulheres grávidas olhassem para bonitas estátuas para que a beleza dos seus filhos fosse aumentada (ROGERS E KAVLOCK, 2008). Atualmente o sentido original da palavra, que referencia somente a malformações anatômicas macroscópicas, vem sendo expandido para uma definição que engloba anomalias mais sutis (LIMA, FRAGA e BARREIRO, 2001).

A toxicologia do desenvolvimento estuda os efeitos adversos sobre o organismo em desenvolvimento, ocorrendo em qualquer momento do ciclo de vida do organismo, que pode resultar da exposição a agentes químicos ou físicos, antes da concepção (através do comprometimento de gametas dos pais), durante o desenvolvimento pré-natal ou no período pós-natal até o período de puberdade (NIHI E LOURENÇO, 2011).

Muitos fatores contribuíram para o atraso no estudo da toxicologia do desenvolvimento, um deles está relacionado à ideia de que o embrião/feto estaria protegido das agressões pelas membranas extraembrionária e fetais (WEIS, 2007). Hoje já se sabe que a membrana placentária trata-se de uma bicamada de moléculas fosfolipídicas ordenadamente dispostas. Ela é impermeável a determinados elementos, mas promove a difusão para outros (BROLIO et al., 2010). O transporte através da placenta envolve o movimento de moléculas entre três compartimentos: sangue materno, citoplasma do sinciciotrofoblasto e sangue fetal, e esse movimento pode ocorrer pelos mecanismos de difusão simples, difusão facilitada, transporte ativo, além de outras formas de transporte (CAVALLI, BARALDI e CUNHA, 2006).

Todos os atrasos relacionados às pesquisas nessa área da toxicologia foram questionados na tragédia mundial do fármaco talidomida. Só após desse episódio é que a toxicologia do desenvolvimento avançou (SILVA, 2000). A talidomida foi sintetizada em 1954 na Alemanha ocidental pelos pesquisadores da Chemi Gruenhenthal (H. Wirth e N. Mueckler) e introduzida no mercado deste país em 1956 (SALDANHA, 1994). O fármaco foi utilizado como um seguro sedativo e sendo verificada que ela poderia ser também usada como anti-emético durante a gravidez, resultou no uso generalizado na Europa (RADOMSKY E LEVINE, 2001). Entre 1958 e 1962, foi observado, principalmente na Alemanha e Inglaterra, o nascimento de milhares de crianças que apresentavam graves deformidades congênitas, caracterizadas pelo encurtamento dos ossos longos dos membros superiores e/ou

inferiores, com ausência total ou parcial das mãos, pés e/ou dos dedos (OLIVEIRA, BERMUDEZ e SOUZA,1999).

Quando o uso da talidomida foi aprovado, não existiam testes em animais para saber os efeitos teratogênicos (MCBRIDE, 1961). A partir de então que ocorreu a padronização de protocolos para os testes sobre a reprodução. Os novos protocolos propostos vieram normatizar e dar ênfase a aspectos referentes ao período da exposição, às espécies utilizadas nos estudos, às doses a serem testadas e, principalmente, aos parâmetros que devem ser avaliados na interpretação dos dados (LEMONICA, 2008).

Os estudos de toxicidade no desenvolvimento são usualmente realizados expondo a progenitora a substâncias durante o desenvolvimento fetal para certificar se a substância tem a capacidade de gerar toxicidade para a prole (CHAHOUD et al., 1999). Porém, em muitos casos, as doses muito altas geram alta mortalidade materna ou abortos prejudicando a avaliação do estudo e necessitando que seja repetido com doses mais baixas (GIAVINI e MENEGOLA, 2012).

Entre os mamíferos, a reprodução constitui um processo complexo, prolongado e que envolve várias etapas e dessa forma, está vulnerável a interferências ambientes e/ou a vários agentes químicos (LEMONICA, 2008). Como consequência dessa vulnerabilidade, muitos dos resultados gestacionais terminam em alterações nos conceptos que pode ser resultante de fatores genéticos ou ambientais. Para Rogers e Kavlock (2008), o resultado da gestação bem sucedida na população em geral, supreendentemente, ocorre com baixa frequência. A etiologia de aproximadamente 65% das malformações espontâneas é desconhecida, existindo uma discussão sobre a contribuição de agentes ambientais como causadores dessas malformações (BRENT E BECKMAN, 1990).

Quando comparados aos indivíduos adultos, os organismos em desenvolvimento sofrem rápidas e complexas mudanças dentro de um período de tempo relativamente curto (SPINOSA e BERNARDI, 2008). Por causa das mudanças rápidas que ocorrem durante o desenvolvimento fetal, o alvo para a toxicidade no embrião/feto muda constantemente (ROGERS E KAVLOCK, 2008). Isso ocorre porque cada fase relacionada ao desenvolvimento está relacionada também a vários eventos e cada uma delas pode ser modificada pela exposição de diferentes agentes químicos (LEMONICA, 2008). Porém, não só a exposição a agentes químicos ou ambientais que podem levar às alterações do concepto em

desenvolvimento, outros fatores também são relacionados. Por exemplo, os efeitos da desnutrição intrauterina que segundo Medeiros et al (2005), dependem da fase de desenvolvimento em que está o feto, sendo os efeitos tanto mais intensos e permanentes quanto mais precocemente ocorrer à desnutrição e mais tarde for iniciada a recuperação nutricional.

Nos trabalhos de toxicidade fetal, muitas vezes as doses escolhidas são capazes de gerar toxicidade sistêmica generalizada na mãe, denominada de toxicidade materna, na qual é significante a redução da ingestão de alimento e/ou água, redução no ganho de peso, letalidade e outros sinais durante a gestação (CHERNOFF et al., 1989; NEUBERT e CHAHOUD, 1995). Para Chahouda et al. (1999), a redução no ganho de peso materno deve ser associado com a média do peso fetal, números de implantações, taxa de reabsorções e número de anomalias nos fetos. No entanto, o achado de malformações concomitantemente com a toxicidade materna pode induzir a realização de mais experimentos para esclarecer os resultados, levando um gasto de tempo, dinheiro e sacrifício de mais animais (GIAVINI e MENEGOLA, 2001).

A exposição materna e paterna a agentes que podem afetar os processos reprodutivos visa à avaliação de problemas de fertilidade, sendo fundamental a exposição durante os períodos críticos de desenvolvimento embriológico e fetal, que compreendem o período de implantação, organogênese e desenvolvimento fetal (HOLLENBACH et al., 2010). Portanto é importante saber que o período que cada fase corresponde dentro do período de gestação. A pré-implantação corresponde do dia da concepção até o 5º dia, implantação do 5º e 6º dia, organogênese do 6º ao 15º dia e desenvolvimento fetal do 16º ao 21º dia (BERNARDI, 1999). Existe uma grande discussão na descrição temporal da organogênese, uma vez que muitos autores adotam diferentes períodos de início e termino para essa que é uma das mais importantes fases do desenvolvimento embriológico. Em pesquisa, Carmo, Peter e Guerra (2004), observaram que a organogênese pode ter início entre o sexto e oitavo dia e término entre o décimo quinto e o décimo oitavo dia, de acordo com diferentes autores, o que dificulta a comparação dos dados relacionados à data exata em que determinados órgãos estão se desenvolvendo.

A toxicidade para o desenvolvimento em fetos é observada com a ocorrência de morte, teratologia, redução do peso fetal, alteração no crescimento e deficiências funcionais (EPA, 1996). Cada efeito depende muito da fase do desenvolvimento que

o concepto foi exposto aos fatores capazes de gerar a alterações no desenvolvimento. Para a OMS (WHO, 1984), as exposições que acontecem entre a concepção e a implantação (pré-implantação e implantação) podem, em ambos, resultar em nenhum efeito ou morte do embrião. Os efeitos teratogênicos são observáveis particularmente no período de organogênese (CARMO; PETER; GUERRA, 2004).

Os efeitos teratogênicos podem ser vistos com diferentes graus de alterações estruturais. São descritos quatro tipos de anomalias estruturais: malformação (defeitos morfológicos de um órgão ou parte de um corpo resultante de um processo de desempenho intrinsicamente anormal), ruptura (defeito morfológico de um órgão, parte do corpo, ou região maior do corpo resultante do desarranjo de um desenvolvimento originalmente normal ou de uma interferência sobre ele), deformação (forma ou posição anormal de uma parte do corpo) e displasia (anormalidade de organização das células ou formarem tecidos, é um processo de desistogênese) (BRUNONI, 2002; COSTA, 2005). As alterações que ocorrem em períodos mais tardios do desenvolvimento são determinadas de alterações toxicológicas e são caracterizadas por degenerações, retardo no crescimento ou no desenvolvimento de determinados órgãos (BERNARDI, 1996).

A exposição à xenobióticos durante a gravidez pode afetar adversamente o desenvolvimento normal dos fetos (CHAHOUD et al., 1999). O baixo peso molecular de algumas substâncias facilita a ultrapassarem a barreira placentária, invalidando o seu conceito (STOCKTON e PALLER, 1990). Os ensaios realizados em animais podem ter resultados significantes para predizer os potenciais riscos para a saúde dos fetos humanos (JELOVSEK, MATTISON e CHEN, 1989). Nos mamíferos esses ensaios são realizados em roedores e neles são investigados os resultados reprodutivos do acasalamento de machos e fêmeas (FALCONER, 2007).

2.4 EFEITOS DAS CIANOTOXINAS NO DESENVOLVIMENTO REPRODUTIVO E