No curso de uma infecção produtiva os vírus induzem as células hospedeiras a produzir grandes quantidades de proteínas virais, e diferente de eucariotos e procariotos, os vírus não possuem chaperonas como as proteínas do choque térmico (HSPs) e contam somente com as HSPs do hospedeiro para o dobramento das proteínas virais. Além disso, muitas proteínas virais sofrem glicosilação e outras modificações no RE, causando estresse ao ER e consequente ativação da UPR. Algumas consequências da UPR tais como expressão de chaperonas e regulação do metabolismo podem ser úteis à replicação viral. No entanto, a atenuação de síntese de proteína e apoptose não é conducente com a máxima replicação viral. Por isso muitos vírus desenvolveram mecanismos diferentes de ativar seletivamente parte da UPR para aliviar o estresse do RE (HOOPER, HIGHTOWER, HOOPER, 2012).
Vários estudos utilizando como modelo de infecção por diferentes vírus de mamíferos incluindo membros das famílias Arenaviridae, Asfaviridae, Bunyaviridae, Caliciviridae, Figura 8: Sequência temporal da ativação da via UPR. Inicialmente a via UPR atua no controle traducional através de PERK inibindo a síntese de novas proteínas e posteriormente, não sendo este mecanismo capaz de restabelecer a homeostase celular, desencadeia-se uma fase de controle transcricional mediado por ATF6/IRE1, que tem como principal função promover a indução da expressão de XBP-1. Não sendo estes mecanismos suficientes no restabelecimento da homeostase celular, ativa-se um processo de degradação de proteínas desenoveladas através de proteassomos, denominada via ERAD. FONTE: BORSA, M. 2012.
Coronaviridae, Flaviviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Reoviridae, Retroviridae, Togaviridae, etc; demonstraram alguma modulação
da UPR. Todos são capazes de interferir com a sinalização de ao menos um dos braços da via
UPR (PASQUAL, G. et al. 2011; GALINDO, I. et al. 2012; VERSTEEG, G. A. et al. 2007;
PEÑA & HARRIS, 2011; BURNETT, H. F. et al. 2012; ZAMBRANO, J. L. et al., 2012; BORSA, M. 2012; BARRY, G. et al., 2012). No entanto, como os sensores da UPR reconhecem a infecção viral para ativar a via ainda não está completamente esclarecido. Um estudo conduzido por Sung e colaboradores (2009) usando o coronavírus SARS, identificou um proteína acessória do SARS-CoV (proteína 8ab) capaz de ligar diretamente ao domínio luminal de ATF6. A expressão ectópica da proteína 8ab em células de mamíferos induz a proteólise de ATF6 e translocação do RE para o núcleo (SUNG et al., 2009). Esse achado sugere que talvez os vírus explorem suas próprias proteínas para modular diretamente a via UPR.
Dentre os herpesviridae, umas das famílias virais mais estudadas nesse contexto, foram identificadas várias proteínas capazes de interferir com a via UPR. Vírus como Epstein- Barr (EBV), infectam linfócitos B, células secretoras profissionais que precisam de um bom funcionamento do RE e dependem fortemente da via UPR. Uma estratégia usada para garantir a replicação viral é ativar a via UPR de maneira dose dependente da síntese de uma proteína viral, a proteína latente de membrana 1 (LMP-1) que mimetiza o receptor CD40, induz a expressão de NF-κB e culmina na ativação de IRE1, PERK e ATF6 (LEE & SUGDEN, 2008). Citomegalovírus (CMV), outro membro da família herpesviridae, possui uma estratégia totalmente diferente da utilizada pelos EBV, os CMVs possuem proteínas virais capazes de interagir com IRE1 e regular negativamente sua atividade, sendo que a expressão de uma dessas proteínas (M50) é capaz de induzir uma redução nos níveis de expressão desse sensor (STAHL et al., 2013). Diminuindo a expressão de IRE1 os CMVs podem evitar respostas celulares que provavelmente são prejudiciais para replicação desses vírus.
Os membros da família Flaviviridae, como o Dengue vírus, também utilizam difirentes estratégias para modular a UPR. Os dengue vírus (DENV) ativam de maneira espécie especifica diferentes membros da via UPR e, no caso especifico dos DENV-2, a ativação dos sensores da via é sequencial e ocorre em sincrônia com o estágio da infecção viral permitindo que a célula hospedeira se adapte ao estresse causado pela infecção e previnindo a ativação de eventos pró-apoptóticos (PEÑA & HARRIS, 2011).
Além do trabalho feito por Galindo e colaboradores (2012) para avaliar a relação da UPR com a infecção pelo vírus da peste suína Africana (ASFV), pouco ou nenhum esforço foi feito para investigar esta relação entre outras famílias de vírus de DNA fita dupla que replicam no citoplasma. Em seu trabalho eles demonstraram uma ativação da via UPR, em especifico o sensor ATF6 e caspase-12, aumento na expressão de chaperonas do RE como calreticulina, calnexina, PDI, mas não de BiP e ERp57. Além disso, observaram um aumento na expressão de GADD34, que pode explicar o fato de não haver atenuação da tradução protéica nem acumulo de CHOP, também foi observada uma diminuição de uXBP-1 sendo sua forma processada não detectada (GALINDO et al., 2012). A modulação da UPR e indução da apoptose deve ser vantajoso para esses vírus, uma vez que esses processos bloqueiam os efeitos prejudiciais a infecção enquanto mantêm os benéficos. Supõe-se que os membros da família Poxviridae também sejam capazes de modular a via UPR uma vez que esses possuem proteínas inibidoras de da proteína cinase R (PKR) e possivelmente PERK, no entanto, essa capacidade nunca foi testada. Jindal & Young (1992) mostraram que a durante a infecção pelo vírus Vaccínia, as proteínas da família Hsp70 tem papel crucial no dobramento das proteínas virais e altos níveis de expressão de proteínas Hsp70 são detectados, mas não de membros da família Hsp90 e Hsp60.