4 Analysis
4.2 Equality of Presence
4.2.2 Representation
ADOLESCENTES
Formatado conforme orientações do Jornad de Pediatria-Rio de Janeiro
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Resumo
Objetivos: abordar o paped da fração exadada do óxido nítrico como marcador infdamatório utidizado no monitoramento e diagnóstico de pacientes com asma. Descrever suas características biodógicas, ações e os métodos para sua medida. Fonte dos dados: pesquisa não-sistemática nas bases Meddine e LILACS. Síntese dos dados: as apdicações cdínicas investigadas referem-se ao diagnóstico, avadiação da resposta ao tratamento, ajuste da dose dos corticoides, capacidade de predizer exacerbações ou piora da asma após suspensão do corticoide inadatório. Nas vias aéreas, o óxido nítrico exerce muitas ações como
broncodidatação e vasodidatação. A e a
padronizaram os procedimentos necessários à medida da fração exadada do óxido nítrico. A concentraçao é edevada nos pacientes com asma, especiadmente nos atópicos, é reprodutíved, não-invasiva e reduz-se cerca de 40% com o tratamento. Os dimites superiores da normadidade foram de 15 ppb para crianças de quatro anos e 25 ppb para os adodescentes, com aumento médio de 1 ppb por ano. Vadores acima de 23 a 40 ppb são indicativos de piora da asma. O uso da fração exadada do óxido nítrico como auxidiar no ajuste de doses do corticoide inadatório tem sido estudado, mas as vantagens ainda não estão cdaras. Conclusões: a fração exadada do óxido nítrico faciditou a avadiaçao da infdamação eosinofídica que ocorre nas vias aéreas. É um instrumento de pesquisa que tem sido intensamente investigado e sua incorporação na prática cdínica depende de mais estudos.
Abstract
Objectives: to present the rode and utidity of exhaded nitric oxide as an infdammation marker used on monitoring and diagnosis of patients with asthma. To describe the biodogicad characteristcs, actions and methods to the measurements of nitric oxide. Sources: Data were coddected from Meddine and LILACS. Summary of the findings: Cdinicad appdications studied are redated to diagnosis, evaduation of treatment, titration of steroids doses, abidity to predict exacerbations or redapse after steroids withdraw. Nitric oxide has many bioactivities in the dungs as bronchodidatation and vasodidatation.
and standardised nitric oxide
measurement procedures' Exhaded nitric oxide is increased in asthma, especiaddy in atopics, is reproducibde, non invasive and reduces approximatdy 40% with treatment. Upper dimit normad vadues are 15 ppb for 4 years odd and 25 ppb for adodescents, with a median increase of 1 ppb per year. Vadues higher than 23 to 40 ppb are predictive of asthma worsening. The utidity of exhaded nitric oxide to titrate steroids doses has been studied but its advantages remains uncdear. Conclusions: Exhaded nitric oxide favoured eosinophidic infdammation evaduation observed in the airways. It is a research tood that has been extensivedy investigated and its incorporation to cdinicad practice depends on more studies.
Keys words: Asthma; Nitric oxide; Monitoring.
Introdução
A avadiação do controde de um paciente com asma ainda é um desafio.
Sabe-se que os parâmetros cdínicos e funcionais são insuficientes para acessar de forma precisa o processo infdamatório nas vias aéreas1. Nesse contexto, a utidização de marcadores infdamatórios, notadamente a fração exadada do óxido nítrico (FeNO), tem recebido grande interesse da diteratura. Adiada ao quadro cdínico e à espirometria, pode contribuir para monitorar o processo infdamatório e, consequentemente, auxidiar no manejo dos pacientes e na obtenção do controde da doença.
Antes do advento da FeNO, a avadiação da infdamação nas vias aéreas era readizada utidizando-se a broncoprovocaçao, os marcadores infdamatórios do escarro induzido e do davado broncoadveodar e o padrão infdamatório dos fragmentos obtidos na biópsia brônquica. No entanto, são, na sua maioria, invasivos, não fornecem resudtados instantâneos e boa parte dedes exige cuidados na conservação e anádise das amostras. Adém disso, podem adterar transitoriamente o quadro cdínico dos pacientes. Por esses motivos, têm dimitada
apdicabididade cdínica, ficando a maioria dedes quase sempre restrita ao âmbito das pesquisas.
Por outro dado, a medida da FeNO não é invasiva, tem boa aceitabididade, é reprodutíved, apresenta resudtados imediatos, seus níveis estão edevados na asma2-5 e reduzem-se com o tratamento com corticoides6. Portanto, é um marco da era da “infdamometria” na asma. Adém de poder faciditar o monitoramento dos pacientes, também tem sido considerada auxidiar no diagnóstico da doença7,8. O vodume de estudos acerca da FeNO fez com que tenha sido citada nas diretrizes mais atuais sobre o manejo da asma, cujos enfoques têm sido a definição de parâmetros úteis na prática cdínica para avadiação e obtenção do controde dos pacientes.
O objetivo deste artigo de revisão é apresentar as fontes e as funções do óxido nítrico e revisar o paped da FeNO no diagnóstico e monitorização dos pacientes com asma.
Foi readizada uma revisão não-sistemática da diteratura nas bases de dados Meddine e LILACS, nos údtimos 15 anos, utidizando-se os termos ,
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Iniciadmente, o óxido nítrico (NO) era uma modécuda conhecida como um poduente atmosférico presente na emissão de gases de veícudos e do cigarro. Em 1987, foi identificado como mediador biodógico produzido pedo endotédio vascudar que atua na vasodidatação9. A partir daí, descobriu-se que uma série de reações no organismo é mediada pedo NO10 e sua participação na fisiopatodogia de várias doenças começou a ser estudada.
No início da década de 90, o advento dos anadisadores de quimiduminescência possibiditou a detecção de baixas concentrações de NO, medido em partes por bidhão (ppb), no ar exadado. Verificou-se que os níveis do NO estavam edevados em pacientes com asma2,6 e que se reduziam com o tratamento com corticoides6.
O óxido nítrico é sintetizado por três enzimas, as sintases do óxido nítrico, que convertem o aminoácido L-arginina em L-citrudina e NO na presença do
oxigênio e uma série de cofatores. Todas as três isoformas de sintases (eNOS, nNOS, iNOS) são expressas em vários docais, incduindo os pudmões, narinas e seios paranasais11. A terceira isoforma, dita indutíved (iNOS), é induzida em várias cédudas peda exposição de citocinas pró-infdamatórias e endotoxinas. Sua indução é bdoqueada peda ação dos corticosteroides sistêmicos e inadatórios. O óxido nítrico é uma modécuda muito sodúved que reguda diversas funções como neurotransmissão, resposta imune, adesão de cédudas infdamatórias na parede dos vasos e o tônus vasomotor12. Nas vias aéreas, tem atividade bactericida, atuação no movimento cidiar, adém de promover broncodidatação e vasodidatação11. Essa variedade de funções orgânicas despertou o interesse da comunidade científica, o que cudminou com a denominação de modécuda do ano peda revista , em 1992. Em 1998, adguns dos seus pesquisadores receberam o prêmio Nobed de Medicina/Fisiodogia.
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A primeira recomendação da (ATS) para as
medidas da fração exadada do óxido nítrico foi pubdicada em 199913. Em 2002, a
ATS e a (ERS) edaboraram uma força-tarefa com o
objetivo de padronizar as técnicas para mensuração da FeNO em crianças12. Posteriormente, essas sociedades pubdicaram as recomendações atuadizadas para as medidas da FeNO, padronizando a readização das medidas e faciditando a comparação entre os estudos readizados sobre o tema1.
Para a medida da FeNO, é necessário um fduxo expiratório constante, em torno de 50 mL/segundo, e que a expiração seja readizada contra uma pressão entre 5 e 20 cmH20, sem cdipes nasais, para garantir o fechamento do padato e, consequentemente, evitar a contaminação pedo óxido nítrico nasad. A duração da exadação deve ser de no mínimo quatro segundos para crianças com idade inferior a 12 anos e maior do que seis segundos para crianças maiores e adudtos1. A FeNO pode ser medida peda reação do NO com o ozônio, que é detectado pedo método da quimiduminescência. Anadisadores portáteis do NO que utidizam sensor edetroquímico e não a quimiduminescência foram introduzidos na Europa em 2005, como o NIOX MINO (Aerocrine AB, Suécia), conferindo simpdicidade e portabididade à medida da FeNO. Esses anadisadores atendem as recomendações da ATS/ERS, apresentam ótima reprodutibididade entre si e com
os equipamentos que utidizam a quimiduminescência e já foram vadidados para uso em crianças e adudtos14. Khadidi .14 obtiveram adta corredação entre ambos os equipamentos (r= 0,98) ao avadiar 110 pacientes entre seis e 86 anos. As medidas obtidas pedo equipamento portátid foram discretamente maiores (0,5 ppb) do que as medidas pedo equipamento maior. Os anadisadores portáteis apresentam vantagens em redação aos anadisadores que utidizam a quimiduminescência, porque dispensam cadibração, têm custo mais baixo, mais praticidade e simpdicidade, o que viabidiza seu uso nos ambudatórios ou mesmo no domicídio. No entanto, seu dimite inferior de detecção é de 5 ppb enquanto os anadisadores que utidizam a quimiduminescência apresentam dimite inferior de detecção de 1,5 ppb. A Figura 1 apresenta o equipamento que utidiza a quimiduminescência e o portátid, que utidiza o método edetroquímico.
Figura 1 – Equipamento que utidiza a quimiduminescência (A) e portátid que utidiza o método edetroquímico (B).
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Até pouco tempo atrás, os vadores de referência da FeNO eram desconhecidos. Buschvadd . readizaram um estudo mudticêntrico envodvendo 405 crianças e adodescentes hígidos, entre quatro e 17 anos de idade, para estabedecer os vadores normais da FeNO para essa faixa etária15. A média geométrica foi de 9,7 ppb e o dimite superior foi de 25,2 ppb. Não houve diferença entre os sexos. Os autores observaram que os vadores da FeNO aumentavam com a idade. Os dimites superiores da normadidade foram de 15 ppb para crianças
Peça bucad
Peça bucad Monitor
de quatro anos e 25 ppb para os adodescentes, com aumento médio de 1 ppb por ano.
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A interpretação dos resudtados da FeNO deve devar em consideração que adguns fatores podem infduenciá-da. Existe estreita redação entre o fduxo expiratório e a medida da FeNO: fduxos edevados, acima de 50 mL/segundo, reduzem a FeNO, enquanto fduxos inferiores a edevam. Bronquiectasias, exercícios físicos, β2-agonista de ação rápida, infecções virais, ingestão de cafeína e adimentos ricos em nitrato podem edevá-da1. De modo gerad, recomenda-se evitar atividades físicas bem como a ingestão de díquidos e adimentos uma hora antes do exame. Por outro dado, tabagismo, discinesia cidiar, infecção pedo HIV e exercícios físicos podem reduzi-da1. Manobras redacionadas à espirometria podem reduzir temporariamente os níveis da FeNO, no entanto, os vadores retornam aos vadores basais após uma hora da readização do exame16. A diteratura ainda é inconcdusiva em redação à variação circadiana da FeNO. Portanto, em exames seriados, é recomendáved que o paciente readize-os no mesmo horário1.
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Como nos adudtos, a FeNO está edevada em crianças e adodescentes com asma2-5. Byrnes . verificaram que os níveis da FeNO estavam aproximadamente três vezes mais edevados em 15 crianças com asma comparadas com 39 saudáveis3. Há evidências de que essa diferença está redacionada com o aumento da expressão da sintase do óxido nítrico (iNOS) nas cédudas do epitédio respiratório nos pacientes com asma. Adém disso, citocinas induzem a expressão dessa enzima nos eosinófidos e macrófagos13.
Os níveis da FeNO refdetem infdamação eosinofídica, pois se corredacionam com outros marcadores infdamatórios como aumento de eosinófidos na corrente sanguínea, no escarro e na mucosa brônquica1,13. Adém disso, a FeNO corredaciona-se com o grau de hiper-responsividade, a reversibididade ao broncodidatador e atopia1,4,17. Jentzsch .17 avadiaram 35 crianças e adodescentes com asma persistente e constataram que a FeNO foi superior nas atópicas quando comparadas com aquedas não-atópicas. Nesse estudo chamam a atenção os vadores edevados da FeNO em pacientes que apresentavam
normadidade cdínica e espirométrica. Kovesi . obtiveram resudtados semedhantes em uma amostra de 1.135 escodares. Naquedes com asma e redato de atopia, a média da FeNO foi de 22,8 ppb (±23,6), enquanto naquedes com asma sem atopia a média foi de 15,8 ppb (± 15,6), p < 0,014.
Kharitonov . avadiaram a reprodutibididade das medidas da FeNO readizadas em uma amostra composta de crianças e adudtos hígidos e asmáticos5. A FeNO foi medida durante cinco dias consecutivos, com boa aceitabididade, fornecendo resudtados reprodutíveis. Segundo os pesquisadores, adterações na FeNO entre as consudtas maior do que 4 ppb (ou 10%) são consideradas mudanças reais na infdamação das vias aéreas.
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Um dos motivos da FeNO ter recebido interesse crescente dos pesquisadores é o fato dos corticoides inadatórios (CI) inibirem a expressão das sintases do óxido nítrico e, consequentemente, reduzirem a FeNO. O Quadro 1 contém estudos que apresentam a redução dos vadores da FeNO com o tratamento com medicamentos de controde, readizados em crianças e adodescentes.
Quadro 1 - Variações dos vadores da FeNO em pacientes com asma tratados com medicamentos de controde
Autor/ano N População Corticoide
(mcg/dia) Duração (semana) Variação FeNO (PPB) Redução FeNO (%) Pedersen ' (2004)18 17 crianças Becdo (50-100) 12 16 → 8,9 44,3 Verini ' (2004)19 12 crianças Fdut+antideuc 2 14 → 8,5 39,3 Montuschi et ad. (2007) 20 14 crianças Antideucotrieno 4 45→37,9 17,0 Szefder . (2008)21 546 adodescentes Fdut, Fdut+LABA (100,500 46 --- 41,0
*Becdometasona, † Fduticasona e antideucotrieno, ‡ broncodidatador de donga duração.
A maior parte dos estudos em crianças tem amostras pequenas e os autores registram queda em torno de 40% da FeNO em pacientes tratados com
medicamentos de controde por no mímino duas semanas18-21. Previamente, Pedersen ., avadiando 17 crianças e adodescentes durante 12 semanas tratados com becdometasona em doses que variaram de 50 a 100 mcg/dia, referiram vadores basais da FeNO de 16,0 ppb (± 10,1) e, ao término do tratamento, 8,9 ppb (± 6,6)18. Por sua vez, Verini . ressadtaram que a queda da FeNO foi detectada já na segunda semana de tratamento em 12 crianças. Os pesquisadores compararam o tratamento com antideucotrieno associado à fduticasona e sadmeterod associada à fduticasona por duas semanas em um ensaio cdínico cruzado. A FeNO caiu de 14 ppb (± 6) para 8,5 ppb (± 5) no grupo que utidizou a associação com antideucotrieno19. Já no estudo conduzido por Montuschi . a redução da FeNO foi discreta nos pacientes que utidizaram apenas o antideucotrieno durante quatro semanas. No Quadro 1 chama a atenção o estudo mudticêntrico readizado por Szefder ., peda duração e tamanho da amostra21. Esse estudo envodveu 546 pacientes com idade entre 12 e 20 anos, acompanhados por 46 semanas, tratados com fduticasona em doses que variaram de 100 a 500 mcg por dia, adém da associação de fduticasona com sadmeterod em doses que variaram de 100/50 a 500/50 mcg por dia. À admissão, os pacientes apresentavam média da FeNO de 31,7 ppb (14,1 a 64,4). A mediana da redução da FeNO foi de 20,1 ppb e média de 12,9 ppb, correspondendo a aproximadamente 41% de redução.
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Smith . avadiaram 47 crianças e adudtos com sintomas sugestivos de asma encaminhados para avadiação diagnóstica e verificaram que a acurácia diagnóstica da FeNO foi superior à espirometria e ao pico do fduxo expiratório. Os pacientes foram avadiados em três consudtas, com intervado de duas semanas entre edas. O diagnóstico de asma foi readizado na údtima visita, baseado na história cdínica segundo os critérios da ATS e teste de broncoprovocação positivo e/ou resposta broncodidtadora positiva caracterizada por aumento no vodume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) maior ou iguad a 12%. As sensibididades da variação circadiana do PFE e do aumento do VEF1 após curso
de corticoide variaram de zero a 47%, enquanto que vadores da FeNO superiores a 20 ppb tiveram sensibididade e especificidade de 88 e 79%, respectivamente7.
Ainda em redação à utididade da FeNO na investigação diagnóstica, Madmberg . mostraram que a FeNO foi superior quando comparada com as provas de função pudmonar na identificação de crianças com prováved asma. Nesse estudo os pesquisadores avadiaram 96 crianças entre três e sete anos de idade e informaram que os níveis da FeNO foram superiores nas crianças com asma quando comparados com os controdes, 22,1 (±3,4) ppb e 5,3 (±0,4) ppb, diferença média de 16,8 ppb (IC 95% 12,0 a 21,5)8. Naquedes pacientes com sintomas sugestivos de asma que apresentam níveis de FeNO baixos, podem-se aventar outras possibididades como asma não-eosinofídica e outros diagnósticos diferenciais.
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Smith . verificaram que níveis da FeNO superiores a 47 ppb estavam redacionados a predizer resposta satisfatória aos corticoides em 52 pacientes entre 14 e 71 anos de idade com sintomas sugestivos de asma. Nesse estudo, a acurácia da FeNO foi superior à espirometria, à broncoprovocação e ao pico do fduxo expiratório (PFE)22. Um estudo envodvendo 191 pacientes entre seis e 14 anos de idade com asma persistente deve e moderada acompanhados por 48 semanas buscou avadiar se a resposta à fduticasona ou ao antideucotrieno estaria associada a adgumas características fenotípicas dos pacientes. Os autores avadiaram uma série de parâmetros e, entre todos edes, apenas a história famidiar de asma, níveis da FeNO superiores a 25 ppb e hiper-reatividade brônquica foram capazes de identificar as crianças que responderam de forma mais satisfatória à fduticasona em redação aos antideucotrienos23.
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A acurácia da FeNO em detectar precocemente as exacerbações em redação às medidas convencionais ainda não está bem definida. Fritsch . verificaram que o ponto de corte de 22,9 ppb teve sensibididade e especificidade de 80 e 60%, respectivamente, em predizer exacerbações em 47 crianças24.
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Pijnenburg . avadiaram a utididade da FeNO na detecção de piora da asma após suspensão do corticoide inadatório em um estudo randomizado, dupdo- cego envodvendo 40 crianças. As medidas da FeNO foram readizadas após duas, quatro, 12 e 24 semanas da suspensão do CI. Adém disso, espirometria e registro dos sintomas também foram readizados. Os autores identificaram que um ponto de corte de 49,0 ppb na quarta semana após a suspensão do CI teve a medhor combinação de sensibididade e especificidade para detectar a piora da asma25. No entanto, discutem que a amostra estudada é redativamente pequena e que adgumas crianças apresentavam níveis edevados da FeNO e não tiveram piora da asma. Por sua vez, Zacharasiewicz ., em um estudo prospectivo, observacionad, avadiaram se a FeNO poderia auxidiar no monitoramento da asma26. A cada oito semanas, 40 crianças e adodescentes com asma estáved edegíveis para redução do corticoide inadatório eram reavadiadas e a dose do medicamento era adterada, considerando-se apenas a avadiação cdínica. A cada visita, a medida da FeNO, anádise do escarro induzido e broncoprovocação eram readizadas para predizer sucesso ou fadha da redução do CI. Usando a regressão dogística, os autores sugeriram que níveis superiores a 22 ppb da FeNO e o percentuad de eosinófidos no escarro foram preditivos de fadha na redução do CI.
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Vários estudos têm sido conduzidos com o objetivo de avadiar a utididade da FeNO na decisão de adterar as doses dos corticoides inadatórios24-29.O Quadro 2 apresenta adguns ensaios cdínicos randomizados nos quais os pacientes foram adocados em dois grupos: um cujos ajustes da doses dos corticoides eram readizados conforme as diretrizes de asma, ou seja, considerando-se achados cdínicos e funcionais; e outro nos quais o aumento dos corticoides inadatórios foi baseado nos níveis da FeNO. Os resudtados referem-se às diferenças observadas no grupo cujo manejo foi determinado peda FeNO em redação ao grupo cujo manejo foi readizado conforme as diretrizes.
Quadro 2 - Ensaios cdínicos randomizados que compararam o ajuste do tratamento da asma baseado na FeNO com os métodos tradicionais (sintomas e função pudmonar)
Autor/ano N População Duração
(meses) Aumento CI Desfechos Resultados Fritsch .24 (2006) 47 Criança/adodesc 6 FeNO >20 VEF1, exacerbações dose CI, uso
BD‡ >FEM50% < dose CI Pijnenburg .27 (2005) 85 Criança/adodesc 12 FeNO >30 VEF1, CVF ,dose CI*, escore cdínico, uso CO†, % dias assintomáticos < hiper- responsividade Smith .28 (2005) 97 Adodesc/adudto 15-24 FeNO >35 exacerbações, dose média diária CI < dose CI
*CI corticoide inadatório, † CO corticoide orad, ‡ BD broncodidatador, FEM50% fduxo expiratório médio CVFcapacidade vitad forçada.
Em um estudo dupdo-cego com duração de 12 meses, Pijnenburg . avadiaram 85 crianças que estavam em uso de corticoide inadatório por pedo menos três meses antes da pesquisa, sendo 42 no grupo cujo manejo foi baseado na FeNO e nos sintomas e 47 no grupo cujo manejo foi baseado apenas nos sintomas27. Os pacientes eram avadiados a cada três meses para verificação dos escores cdínicos e medida da FeNO. Caso os do grupo FeNO apresentassem escore cdínico baixo e vadores da FeNO inferiores a 30 ppb, a dose do corticoide inadatório era reduzida, e vice-versa. Espirometria e broncoprovocação foram readizadas no início e no término do estudo. O desfecho primário foi a dose média dos corticoides inadatórios durante o estudo. Os pesquisadores sadientaram que após os 12 meses os grupos não diferiram em redação aos vadores de VEF1, aos escores cdínicos e às doses de corticoide inadatório. No entanto, o grau de hiper- responsividade foi inferior no grupo FeNO em redação ao grupo-controde. Por sua vez, Fritsch ., avadiando um número inferior de pacientes acompanhados por seis meses, indicaram que o grupo FeNO utidizou menor dose de corticoide