The relationship between the approaches

É uma patologia hematológica de caráter genético que foi descrita pela primeira vez em 1910 por Herrick. É mais frequente, mas não exclusiva, em indivíduos de origem africana e é originada por uma mutação no cromossoma 112 que resulta na substituição de um ácido glutâmico pela valina na posição 6 da extremidade N-terminal na cadeia ß da globina, dando origem à hemoglobina S. Os eritrócitos cujo conteúdo predominante é a hemoglobina S assumem, em condições de

hipóxia, forma semelhante à de uma foice e daí o nome falciforme decorrente da polimerização da hemoglobina (100).

Os glóbulos vermelhos em forma de foice não circulam adequadamente na microcirculação, resultando tanto em obstrução do fluxo sanguíneo capilar como na sua própria destruição precoce. Este mecanismo fisiopatológico acarreta graves manifestações clínicas, com maior frequência após os 3 meses de idade. Durante os 6 primeiros meses de vida, esses indivíduos são geralmente assintomáticos devido aos altos níveis de hemoglobina F1 (100).

O gene da hemoglobina S é um gene de alta frequência em toda a América e no Brasil e é mais frequente nas regiões sudeste e nordeste. Na África Equatorial, 40% da população é portadora, e a doença falciforme atinge uma prevalência de 2 a 3% da população. De facto, estudos populacionais têm demonstrado a crescente presença de hemoglobina S em indivíduos de raça caucasiana (100). As manifestações clínicas da Anemia Falciforme são as seguintes (100):

I. Vaso-oclusão;

II. Necrose avascular da medula óssea (crises álgicas/síndrome mão- pé/necrose da cabeça do fémur);

III. Filtração esplénica alterada (aumento do risco de infeções por germes encapsulados). Fibrose esplénica progressiva. Osteomielite;

IV. Síndrome torácica aguda;

V. Vasculopatia cutânea (úlceras crónicas). Priapismo; VI. Retinopatias proliferativas. Acidente vascular encefálico;

VII. Acometimento renal (tubulopatia/insuficiência renal crónica). Sequestro de glóbulos vermelhos (agudo ou crónico). Crescimento e desenvolvimento puberal atrasados. Hemólise;

VIII. Anemia (Hb entre 6 e 9 g/100 ml). Hiperbilirrubinémia, icterícia e pigmento biliar. Expansão da medula óssea;

IX. Crise.

As pesquisas realizadas em torno desta patologia da hemácia, ao longo de quase um século, a partir de 1910, cooperaram para a criação de um novo e importante segmento da ciência, denominada biologia molecular. A descoberta dos polimorfismos da mutação (GAT→GTG) no gene que codifica a cadeia β da hemoglobina, originando diferentes haplótipos da doença, permitiu um melhor e

mais amplo conhecimento em torno da heterogeneidade clínica nos doentes falcémicos (101).

Foi efetuado um estudo para investigar aspetos imunológicos e fenotípicos em indivíduos com anemia falciforme provenientes de Salvador, Bahia. O estudo foi desenvolvido em 126 doentes, sendo 103 em estado clínico estável da doença e 23 hospitalizados por vaso-oclusão e/ou infeção. Foram investigados os polimorfismos -251T>A e -308G>A, localizados respetivamente nos genes da IL- 8 e do TNFα, por PCR e PCR-RFLP; os níveis séricos da IL-8 foram detetados por ELISA e a história clínica dos doentes foi obtida dos prontuários médicos. Os resultados mostraram a importância da interação dos marcadores de prognóstico na monitorização dos portadores com anemia falciforme e a participação da IL-8 no processo de vaso-oclusão. Estudos adicionais são necessários para estabelecer o papel dos níveis de IL-8 e de TNFα, bem como a presença de polimorfismos nesses genes, visando a sua utilização como marcadores de prognóstico no acompanhamento clínico desses indivíduos (102).

Há bastantes alterações imunológicas em doentes com anemia falciforme, englobando as causas da maior suscetibilidade às infeções e o papel das moléculas de adesão, citocinas e inflamação sobre a aderência anormal das hemácias falciformes ao endotélio vascular. A frequência de infeções por germes encapsulados é alta em doentes com anemia falciforme, principalmente pelo Streptococcus pneumoniae (103). Por isso há necessidade de profilaxia antibiótica e vacinação anti- pneumocócica. A melhor compreensão dos defeitos imunológicos que predispõem à inflamação e vasculite constantes, pode ser fundamental na escolha dos medicamentos que devem ser utilizados para diminuir as complicações vasculares da anemia falciforme.

Apesar dos progressos no conhecimento molecular da patologia nestes anos últimos, poucos recursos terapêuticos foram desenvolvidos. Correntemente o tratamento é feito com a hidroxiureia (104).

A hidroxiureia está indicada no tratamento da leucemia mielocítica crónica resistente e do melanoma. Em combinação com radioterapia também está indicada no tratamento de carcinomas da célula escamosa (epidermoide) primários da cabeça e pescoço (exceto do lábio) e carcinoma do cérvix. Além disso está indicada no controlo da drepanocitose no adulto para reduzir a frequência de crises vaso-oclusivas dolorosas e a hospitalizações associadas e a necessidade de transfusões sanguíneas. Os efeitos indesejáveis são a vários

níveis: hematológicos, gastrointestinais, dermatológicos, renais, neurológicos e outros. O mecanismo de ação deste medicamento na drepanocitose não é claro. Pode estar relacionado com um aumento da produção de hemoglobina F, diminuição dos neutrófilos, aumento do conteúdo em água dos eritrócitos, aumento da deformabilidade das células falciformes ou alteração da adesão dos eritrócitos ao endotélio. O mecanismo preciso dos seus efeitos citotóxicos e cito redutores não é conhecido. Foi sugerido que a hidroxiureia causa inibição imediata da síntese do ADN atuando como inibidor da redutase do ribonucleótido, sem interferir com a síntese do ácido ribonucleico ou da proteína. Nos doentes com drepanocitose tratados com hidroxiureia foram observados aumentos da hemoglobina fetal (Hb F) 4 a 12 semanas após o início do tratamento. De modo geral, os níveis de Hb F médios relacionam-se com a dose e o nível plasmático, com patamar possível para doses mais elevadas. Não foi demonstrada uma relação clara entre a redução na frequência das crises e aumentos nos níveis de Hb F ou células F. Os efeitos citotóxicos relacionados com a dose da hidroxiureia, particularmente nos neutrófilos, foi o fator mais fortemente relacionado com a redução da frequência das crises. Foram realizados estudos clínicos na Drepanocitose. A eficácia da hidroxiureia foi avaliada num estudo clínico de grandes dimensões. Este estudo foi um ensaio randomizado em dupla ocultação controlado por placebo que avaliou 299 doentes adultos (≥18 anos) com doença moderada a grave (≥ 3 crises dolorosas anuais). O tratamento com hidroxiureia (n=152) em comparação com o tratamento com placebo (n=147) resultou numa diminuição significativa da taxa anual de aparecimento de crises dolorosas (média 2.5 vs 4.6 episódios, p=0.001), da taxa anual de crises dolorosas que necessitam de hospitalização (média 1.0 vs 2.5 hospitalizações, p=0.0027), da incidência de síndroma anginoso (56 vs 79 doentes, p=0.002) e de unidades de sangue que foram dadas através de transfusão (423 vs 670 unidades, p=0.003) (105).

Relativamente ao uso de FT ainda não estão descritos estudos. No entanto podem-se utilizar para reforçar o sistema imunitário e desta forma diminuir a incidência de crises dolorosas, de infeções e aumentar a hemoglobina (106).