Regler for god advokatskikk (RGA)

Atualmente, a extração de ingredientes funcionais do dióspiro tornou possível a sua utilização em muitos alimentos como, por exemplo, iogurtes ou produtos de panificação, a fim de melhorar a textura e a viscosidade do produto e até aumentar o seu potencial pré-biótico (Thebaudin et al. 1997; Guevara-Cruz et al. 2013; Martinez- Las Heras et al. 2017).

No atual cenário da Saúde, observa-se uma mudança de paradigma do tratamento para a prevenção. O potencial preventivo dos suplementos alimentares começa a ser um dos focos da indústria alimentar e farmacêutica. Para garantir o cumprimento de seu uso a longo prazo, o desenho dos sistemas de veiculação adequados para estes suplementos administrados por via oral torna-se um pré- requisito. A via de administração oral é considerada uma via não invasiva, com uma enorme facilidade de execução, levando à adesão do doente a longo prazo. Porém, é igualmente descrito que a via oral de administração é condicionada por diversos fatores intrínsecos à anatomofisiologia do trato gastrointestinal (GI) mas também características relacionadas com os próprios suplementos alimentares como seja a estabilidade in vivo de muitos dos suplementos, por exemplo, vitaminas, enzimas, certos antioxidantes e fitoconstituintes como curcumina, licopeno, entre outros. Um número de novas estratégias de formulação está sendo desenvolvido para superar os problemas relacionados à absorção oral e à biodisponibilidade desses produtos. Estas novas formulações foram utilizadas não só para aumentar a solubilidade e biodisponibilidade destes bioativos, mas também se revelaram eficazes no aumento da sua estabilidade física, química e biológica. A literatura descreve ainda vários exemplos dessas formulações que oferecem uma vantagem adicional de controlar a libertação de agentes bioativos por um período prolongado de tempo e também de fazê-los chegar ao local necessário, evitando assim o seu desperdício e permitindo otimizar as doses que são administradas (Lipinski et al. 2001; Ajazuddin et al. 2010; Belcaro et al. 2010; Abd El-Fattah et al. 2017).

A veiculação destes agentes bioativos em nanossistemas é considerada uma estratégia promissora para a otimização dos seus efeitos farmacológicos, nutracêuticos

55 ou funcionais. Recentes revisões bibliográficas demonstraram que, de todos os fármacos utilizados na clínica moderna, cerca de 90% apresentam origem natural, isto é, são derivados de produtos naturais ou a sua estrutura química foi inspirada em produtos naturais (Newman et al. 2012).

Novas estratégias de veiculação de fármacos como acontece com os FITOSSOMAS® (Indena, Milão, Itália) têm demonstrado inúmeras vantagens para ultrapassar essas limitações (Semalty et al. 2010).

Os fitossomas são complexos moleculares formados por fosfolípidos, como a fosfatidilcolina, e os fitocomponentes existentes num produto natural. Como principais componentes da membrana celular, os fosfolípidos possuem uma excelente biocompatibilidade (Vemuri et al. 1995; Nogueira et al. 2015). Além disso, os fosfolípidos são conhecidos pelas suas estruturas anfifílicas. Esta última característica confere uma capacidade de auto-organização, para fácil formação de emulsões e características humectantes muito interessantes do ponto de vista cosmético. Em meio aquoso, os fosfolípidos geram diferentes estruturas supramoleculares que são naturalmente dependentes das suas propriedades e condições específicas. No mercado existem inúmeros produtos baseados em fitossomas (Indena 2018).

Os fitossomas diferem dos lipossomas pois têm um teor de fosfolípido similar ao do fármaco (proporção molar 1:1 ou 1:2) que permite uma maior proporção de fitocomponentes no complexo (Fig. i. 11). No caso dos lipossomas, o composto ativo é colocado no interior de uma cavidade interna da partícula, verificando-se uma interação limitada com o meio circundante. No fitossoma existe uma dispersão do composto ativo no meio fosfolipídico (Indena 2018).

Os fosfolípidos são pequenas moléculas lipídicas onde a “cauda” hidrofóbica tem o glicerol ligado a dois ácidos gordos e a “cabeça” hidrofílica, constituída pelo grupo álcool fosforilado ligado ao glicerol, ou a serina, ou a etanolamina ou a colina ou a inositol (Citernesi et al. 1995; Stryer et al. 1995). Fosfolípidos de soja, principalmente fosfatidilcolina, são substâncias lipofílicas e facilmente complexam compostos fenólicos. Neste contexto, fosfatidilcolina, o principal bloco de construção molecular das membranas celulares e um composto miscível em água e em óleo/ambientes lipídios, é bem absorvido por via oral e tem o potencial para atuar como um acompanhante (chaperon) de compostos fenólicos, acompanhando-os através de membranas biológicas (Kidd 1996; El-Far et al. 2018).

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Figura i. 11 – Fitossomas são formas avançadas de formulações vegetais feitas pela ligação de parte individual do extrato vegetal à fosfatidilcolina (PC). Adaptada de: Copyright © FIT-BioCeuticals Ltd.

As primeiras referências da preparação destes complexos referem-se ao uso essencialmente de solventes orgânicos no meio reacional como, por exemplo, o diclorometano ou o dioxano (Saraf et al. 2013). Estes solventes apresentam grandes limitações de segurança e têm sido progressivamente substituídos por solventes menos tóxicos como a acetona ou o etanol (Saraf et al. 2013). Os métodos mais frequentes de preparação de fitossomas são a evaporação de solvente, salting-out ou ainda através da utilização de fluídos supercríticos (Saraf et al. 2013; Gonçalves et al. 2018).

Para uma boa biodisponibilidade, os produtos naturais devem ter um bom equilíbrio entre a hidrofilicidade (para dissolução nos fluidos gastrointestinais) e lipofilicidade (para atravessar biomembranas). Muitos fitoconstituintes como os compostos fenólicos têm boa solubilidade em água mas são, no entanto, mal absorvidos (Manach et al. 2004) devido ao seu tamanho grande, incompatível com um processo de difusão passiva e/ou sua fraca miscibilidade com óleos e outros lípidos. Como resultado, a capacidade dos flavonóides para atravessar a membrana exterior do intestino delgado rica em lípidos é severamente limitada (Semalty et al. 2010; Gonçalves et al. 2018).

Fitoconstituintes solúveis em água (principalmente compostos fenólicos) podem ser convertidos num complexo molecular mais compatível com lípidos. Aqui o complexo é geralmente mais biodisponível do que um simples extrato vegetal devido à sua capacidade de atravessar as biomembranas ricas em lípidos e alcançar a circulação (Bombardelli et al. 1989; Mauri et al. 2001; Kidd et al. 2005; Rossi et al. 2009).

57 Os primeiros complexos fitossomais foram desenvolvidos pela empresa Indena (Milão, Itália) no final dos anos oitenta. São muitos os extratos vegetais populares que estão comercialmente disponíveis na forma fitossomal, como, por exemplo, Ginkgo biloba L., sementes de uva (Vitis vinifera L.), cardo milk thistle (Silybum marianum (L.) Gaertn), chá verde (Camellia sinensis (L.) O. Kuntze), ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer), alcaçuz (Glycyrrhiza glabra L.), castanha (Aesculus hippocastanum L.), Centella asiatica (L.) Urban, azeitona (Olea europea L.), Terminalia sericea Burch. Ex. DC, Amni visnaga (L.) Lam, cúrcuma (Curcuma longa L.) e espinheiro (Crataegus spp.) (Semalty et al. 2010).

De acordo com o nosso conhecimento baseado na pesquisa bibliográfica realizada entre 1980 e 2019 usando motores de busca e fontes de indexação online como o Google Books, PubMed e Web of Knowledge, o extrato de dióspiro ainda não foi encapsulado em fitossomas. O dióspiro e os seus componentes têm potencial promissor como agentes moduladores na terapia baseada na dieta. No entanto, a investigação integrada e meta-análise são ainda necessários para melhorar a meticulosidade (Butt et al. 2015).

Em resumo, como é mais vantajosos prevenir doenças crónicas do que tratá- las, reduzir o risco de doenças cardiovasculares ou cancro, tornou-se uma das prioridades das autoridades de saúde, dos cientistas e da indústria alimentar. Para reduzir o risco de sofrer de doenças associadas ao stresse oxidativo, é importante o consumo de alimentos funcionais enriquecidos em antioxidantes, bem como frutas e vegetais naturalmente ricos em compostos bioativos. De igual modo e como a inflamação está, por um lado diretamente relacionada com o stresse oxidativo e, por outro, com muitas doenças crónicas é importante estudar a possível ação anti- inflamatória dos mesmos alimentos tanto por via de mecanismos antioxidantes como outros.

É inegável o papel da alimentação na saúde humana. A chamada alimentação “dos países industrializados” caracterizada por ser altamente calórica, rica em açúcares refinados e ácidos gordos saturados, e pobre em antioxidantes e fibras favorece o desenvolvimento de algumas doenças crónicas como obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares e cancro. De facto, este tipo de alimentos altera a homeostasia do endotélio vascular, havendo evidências que após o seu consumo há um aumento excessivo das citocinas pró-inflamatórias e diminuição das anti-inflamatórias o que pode conduzir à hipertensão, resistência à insulina, dislipidémias, aterosclerose e doenças cardiovasculares (DCV) (Esposito et al. 2006)

Pelo contrário sabe-se que outras dietas são responsáveis por uma diminuição dos fatores de risco associados às doenças crónicas sendo uma delas a dieta mediterrânica em que se verifica uma diminuição na mortalidade por DCV (Trichopoulou et al. 2003; Estruch et al. 2006) e no aparecimento de diabetes tipo 2 e

58 síndrome metabólico (Martinez-Gonzalez et al. 2008). O mecanismo através do qual a dieta mediterrânica beneficia o sistema cardiovascular não está atualmente bem definido, mas sabe-se que esta dieta está inversamente relacionada com alguns marcadores inflamatórios como a Interleucina-6 (IL-6), PCR e também com o stresse oxidativo (Dai et al. 2008).

O padrão de dieta mediterrânica tradicional é caracterizado por uma abundância de alimentos vegetais, como verduras, legumes, frutas, grãos, cereais, nozes, peixe e consumo moderado de carnes brancas. O azeite é a principal fonte de gordura. Quantidades variáveis de vinho são frequentemente consumidas com as refeições. O vinho em quantidades moderadas também está incluído nesta dieta e ervas aromáticas e especiarias são outro componente importante que parece aumentar as características de promoção da saúde pela dieta alimentar e palatabilidade (Vallverdu-Queralt et al. 2014). Muitos dos componentes característicos da dieta mediterrânica são considerados "alimentos funcionais", os quais são conhecidos por terem efeitos positivos sobre a saúde, capacidade de bem-estar, e podem ser responsáveis por algumas das vantagens associadas à dieta (Oliviero et al. 2015).

Os compostos fenólicos de frutas e legumes, azeite virgem e vinho tinto, têm sido alvo de atenção devido às suas propriedades anti-inflamatórias, anti-angiogénicas, cardioprotetores e anticancerígenas importantes (Oliviero et al. 2015).

Sendo o dióspiro um fruto da dieta mediterrânica rico em compostos fenólicos pareceu-nos importante estudarmos a sua potencialidade como antioxidante e anti- inflamatório bem como averiguar se terá algum papel no cancro.

Sendo um fruto com uma quantidade considerável de açúcar aconselhar a sua ingestão em grande quantidade pode não fazer sentido, em especial quando se trata de grupos de risco como os diabéticos. Por outro lado, tratando-se de um fruto sazonal só está disponível no mercado por períodos relativamente curtos. Assim, poderá ser importante conseguir produzir um suplemento alimentar usando uma forma farmacêutica que permita a ingestão controlada da dose eficaz de compostos fenólicos sem a desvantagem da ingestão de grande quantidade de açúcar.