Proteinaggregater

visando ao registro de medicamentos genéricos e similares no Brasil

A aplicação da teoria do SCB para comprovação da segurança e eficácia de medicamentos está sendo apontada como uma solução de baixo custo, tanto para os países subdesenvolvidos como para os em desenvolvimento que estão adequando suas regulamentações sanitárias buscando garantir a eficácia e segurança dos medicamentos genéricos e similares.

Tal discussão envolve também a área acadêmica e o setor industrial e está sendo incentivada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), por meio de seu escritório regional, a Organização Pan Americana da Saúde (OPS). A OPS coordena a “Rede Pan Americana de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica” que mantém grupos de trabalho sobre vários temas, inclusive “bioequivalência”, do qual o Brasil participa desde 2000.

Lindenberg, Kopp e Dressman (2004), selecionaram 130 fármacos da Lista de Medicamentos Essenciais da OMS, 12a edição, e pesquisaram dados de solubilidade e permeabilidade disponíveis em literatura. Com base nos resultados encontrados, classificaram os fármacos utilizando o SBC. Os resultados obtidos foram divididos em três categorias: (i) fármacos com dados confirmados de solubilidade e permeabilidade; (ii) fármacos com dados parciais de solubilidade e permeabilidade; (iii) fármacos com dados inconclusivos de solubilidade e permeabilidade.

Para muitos fármacos altamente solúveis e altamente permeáveis, classificados pelo SCB como classe 1 e, portanto, candidatos a serem isentos de bioequivalência, foram realizados estudos de bioequivalência. Os resultados obtidos levaram à conclusão pela bioinequivalência, razão pela qual foram reprovados pela ANVISA.

Atualmente, no Brasil, o SCB não é aceito para isenção de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, pois os dados de

permeabilidade são escassos na literatura científica, para grande maioria dos fármacos e, quando presentes, normalmente referem-se a dados do medicamento de referência. Além disso, a realização do teste é de alto custo e a metodologia ainda não está completamente validada.

Diante do exposto, foram selecionados fármacos da classe 1 correspondentes aos classificados como de solubilidade e permeabilidade, confirmados segundo Lindenberg, Kopp e Dressman (2004) e que também faziam parte da Relação de Medicamentos Essenciais (RENAME). Esses dados foram então comparados com aqueles existentes na Unidade de Avaliação de Estudos de Bioequivalência da ANVISA para uma análise qualitativa e quantitativa das conclusões dos estudos (Tabela 34).

Tabela 34 – Conclusões de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de formulações contendo fármacos classe 1 do SCB

Fármaco Conclusão do estudo Tipo de petição de registro

Amilorida 5 A – 1 R 6 G Cardiodopa 1 A – 1 R 2 G Diazepam 1 A – 1 R 2 G Estavudina 2 A – 1 R 2 G / 1 S Fenobarbital 1 A – 1 R 1 G Fluconazol 4 R – 4 A 8 G Metronidazol 2 R – 1 A 3 G Prednisona 6 A – 1 R 7 G Zidovudina 9 R – 1 A 9 G / 1 S

A = aprovado R = reprovado G = genérico S = similar

Após avaliação das razões da reprovação, foram selecionados somente os estudos que não comprovaram a bioequivalência (bioinequivalentes), por apresentarem intervalo de confiança 90% para razão entre as médias de um ou de ambos parâmetros farmacocinéticos, ASC0-t e

Cmax , fora dos limites estabelecidos de 80 a 125%, conforme apresentado na

Tabela 35– Estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de formulações contendo fármacos classe 1 que comprovaram ser bioinequivalentes

Fármaco Estudos reprovados Bioinequivalência comprovada

Fluconazol 4 4

Zidovudina 10 6

A bioinequivalência de formulações, contendo fármacos fluconazol e zidovudina, reconhecidamente pertencentes à classe 1 do SBC, indica que no Brasil a aplicação do SCB para isenção estudos de bioequivalência não deve ser utilizada até que informações técnicas e científicas justifiquem os casos apresentados na Tabela 35.

As orientações do guia para isenção de estudos de bioequivalência para formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata com base no SCB da FDA alertam para o fato de a bioisenção não ser baseada apenas nas características físico-químicas do fármaco como solubilidade e permeabilidade (determinada em modelos animais). As características farmacocinéticas e farmacodinâmicas devem ser consideradas como sistemas de transporte através das membranas, sistemas de efluxo (como por exemplo P-gp), estabilidade no sistema gastrintestinal e faixa terapêutica do fármaco. Além disso, a influência dos excipientes também deve ser levada em consideração, pois pode afetar a velocidade e extensão da absorção (FDA, 2000).

A FDA, recentemente, disponibilizou uma relação de excipientes de

medicamentos aprovados por essa agência (www.acessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index/cfm. Essa lista apresenta a

quantidade máxima de cada excipiente para cada via de administração e forma farmacêutica. Quando uma quantidade de excipiente diferente daquela definida na referida relação é utilizada, deve-se justificar a ausência do efeito desse excipiente na biodisponibilidade do fármaco (POLLI et al., 2004).

Polli et al. (2004), avaliaram que o impacto da publicação pela FDA do guia de bioisenção, em 2000 não tem sido muito significativo para área

regulatória, em parte porque essa avaliação foi feita com dados de 2002, dois anos após a publicação do guia, e, em parte, pela insegurança dos patrocinadores com relação às inovações que testes para comprovação da permeabilidade significam.

Tal fato corrobora para a não-aplicação do SCB para isenção de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência no Brasil. O país ainda não possui um sistema de registro e controle de qualidade de princípios ativos e excipientes, ou seja, até o momento não há regulamentação técnica para registro de matérias-primas de produtos farmacêuticos e cosméticos, ao contrário do que existe nos Estados Unidos.

Porta, Yamamichi e Storpirtis (2002) observaram na avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas de fluconazol que estudos in vitro são úteis na detecção de diferenças entre produtos similares, e mesmo entre lotes diferentes de produtos da mesma empresa, além de fornecerem indicações importantes sobre o provável comportamento in vivo desses produtos. No entanto, conclusões definitivas sobre biodisponibilidade e bioequivalência somente são possíveis após a realização de estudos in vivo.

As conclusões obtidas a partir dos resultados da presente dissertação foram:

1. O processo de implantação de medicamentos genéricos no Brasil desenvolveu-se de forma progressiva e significou grande avanço técnico-científico para as áreas regulatória, acadêmica e industrial.

2. A implementação e o aprimoramento da regulamentação técnica para medicamentos genéricos ocorreram devido à sua revisão contínua e publicação de quatro novas versões no período de 2.000 a 2.004. 3. A experiência adquirida com o processo de implantação e

aprimoramento da regulamentação técnica para medicamentos genéricos foi a base para a elaboração da nova regulamentação técnica para medicamentos similares e adequação dos similares do mercado brasileiro.

4. A reprovação de estudos de bioequivalência para medicamentos, contendo fármacos da Classe I do SCB, é um alerta para que um estudo aprofundado das causas e da aplicação desse sistema na isenção de estudos in vivo, visando ao registro de medicamentos genéricos no Brasil, seja realizado.