Varmeindusert aggregering

solicitação de complementação de informações (exigências) e de reprovações

A evolução do número de registros de medicamentos genéricos com estudos de bioequivalência é demonstrada na Figura 21. O aumento de submissões de estudos nos anos de 2003 e 2004 deve-se a: (i) permissão para realização de estudo de bioequivalência utilizando o medicamento de referência internacional, produzido pelo mesmo detentor de registro do medicamento de referência nacional e com comprovação da semelhança entre os perfis de dissolução, até 30/06/2003, devendo ser apresentado estudo com referência nacional na renovação do registro; (ii) maioria das formas farmacêuticas isentas de estudo de bioequivalência já terem sido registradas; (iv) experiência adquirida pelas indústrias farmacêuticas no desenvolvimento e registro de medicamentos genéricos; e (v) experiência no planejamento e realização de estudos de bioequivalência por parte dos centros de bioequivalência certificados pela ANVISA.

0 50 100 150 200 250 2000 2001 2002 2003 2004

Medicamentos com bioequivalência Medicamentos sem bioequivalência

Figura 21 - Registros de genéricos concedidos conforme exigência ou não de estudo de bioequivalência (até Diário Oficial da União de 15/12/2004) – GEMEG/ANVISA

O número de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, avaliados para petições de registro de medicamentos genéricos e similares no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2004, é destacado na Tabela 31, salientando que a exigência para comprovação da biodisponibilidade relativa para medicamentos similares ocorreu somente a partir de 29 de maio de 2003, com a publicação das resoluções: RDC 133/03 para registro de medicamentos similares e RDC 134/03 de adequação dos medicamentos similares no mercado, fato que justifica o reduzido número de registros com medicamentos similares.

Tabela 31 - Total de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência avaliados pela Unidade de Avaliação de Estudos de Bioequivalência para registro de medicamentos genéricos e similares no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2004

Genérico Similar Total

Registros 960 51 1011

A Tabela 32 apresenta as conclusões desses estudos. A diferença observada entre o número total de estudos avaliados, tanto para medicamentos genéricos como para medicamentos similares com estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, e a somatória dos estudos aprovados e reprovados deve-se ao fato de que, após a reprovação de um estudo, a empresa tem o direito de arquivar o processo durante o período de um ano e desenvolver nova formulação (se for o caso), repetir o estudo e realizar uma nova submissão, gerando assim, duplicação de estudos. Também há casos em que as empresas não cumprem as exigências, deixando o processo aberto até o indeferimento da petição.

Tabela 32 – Resultado dos estudos avaliados pela Unidade de Avaliação de Estudos de Bioequivalência para registro de medicamentos genéricos e similares no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2004

Medicamento Aprovados Reprovados

Genéricos 680 248

As principais razões do não-atendimento à regulamentação técnica (exigências) observadas durante o período de janeiro/2000 a outubro/2004 são apontadas na Tabela 33.

Tabela 33 - Principais razões de exigências de estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência - GEMEG/ANVISA

Etapas Razões de exigências

Clínica

• Cronograma de coleta inadequado para determinação de no mínimo 3 meias vidas de eliminação e determinação do Cmax

• Ausência de relato/justificativa de desvios de protocolo • Ausência do parecer de aprovação do CEP

• Ausência de amostras de retenção e inventário

• Retirada/saída de voluntários do estudo sem justificativas • Ausência de relato de eventos adversos

• Transporte das amostras

Analítica

• Limite de quantificação (alto) que pode impedir a obtenção de uma razão ideal entre ASC0-t / ASC0-∞

• Estudo de estabilidade: ausência de quantificação no tempo zero (utilização apenas do valor nominal ou comparação de áreas, obtidas de diferentes curvas de calibração); período de comprovação da estabilidade inferior ao necessário (longa duração, tempo e condições de análise); datas relativas às análises

• Incorreções na curva de calibração e na validação (desvios) das corridas analíticas • Cromatogramas com dados incompletos de identificação do estudo, do analista, da

amostra, data e hora de injeção, valores dos tempos de retenção e áreas dos picos do analito e do padrão interno

Estatística

• ANOVA realizada de forma inadequada • Retirada de “outliers” sem justificativa científica

• Ausência de interpretação dos resultados emitidos pelo software Perfil de dissolução

• Validação incompleta e não comprovação da semelhança entre os perfis em três meios no caso de métodos não farmacopéicos

• Variabilidade superior a 20% nos primeiros pontos e a 10% nos demais pontos • Não envio dos dados de acordo com modelo pré-estabelecido

• Utilização de métodos não discriminativos (alta velocidade de dissolução)

As principais razões de reprovação de estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa, referentes às diferentes etapas são: (i) resultados dos IC 90% calculados para os parâmetros farmacocinéticos fora dos limites preconizados pela legislação; (ii) validação inadequada dos métodos analíticos; (iii) problemas no planejamento do

estudo (desenho, lista de randomização, cronograma de coleta das amostras, etc); (iv) desvios na etapa analítica acima dos aceitáveis; (v) número de voluntários inadequado para garantir poder estatístico; (vi) falta de pontos ao redor de Cmax; e (vii) análise estatística inadequada. A Figura

22 relaciona a proporção das reprovações com as diferentes etapas.

23% 14% 6% 9% 8% 18% 19% 3%

Etapas analítica e estatística Etapas clínica, analítica e estatística

Habilitação do centro Perfil de dissolução

Referência (internacional ou não indicado pela ANVISA) Somente há problemas na etapa estatística Somente há problemas na etapa analítica Outros

Análise das principais razões de reprovação de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência avaliados pela Unidade de Avaliação de Estudos de

Bioequivalência no período de janeiro/2000 a dezembro/2004 (número total de reprovados: 263)

Razões das

Figura 22 – Principais razões de reprovação de estudos de bioequivalência (GEMEG/ANVISA)

A obtenção de valores de intervalo de confiança, menores que 80% e maiores que 125%, compromete a conclusão sobre a bioequivalência. Entretanto, diferenças menores que 20% nos parâmetros ASC e Cmax entre

duas formulações são consideradas irrelevantes sob o ponto de vista clínico, uma vez que os estudos clínicos são incapazes de detectar diferenças entre duas formulações menores que 20% (SHARGEL; YU; PONG, 2004).

5. Medicamentos contendo fármacos Classe I do SCB que deram