2. Basic theory
2.2 Planetary Boundary Layer
É possível analisar as medianas das porcentagens das células SCC25 em cada etapa do ciclo após os tratamentos com as proteínas recombinantes nos diferentes intervalos de tempo nas tabelas 4, 5, 6 e 7.
Observou-se que no intervalo de 24 horas houve uma concentração maior das células em G0/G1 no grupo BMP-2, comparado com o grupo controle e Noggin (p=0.006). Em contrapartida, na fase G2/M, o grupo BMP-2 apresentou uma menor quantidade de células comparadas com os outros grupos (p=0.021). A porcentagem de células foi menor na fase S com destaque para o grupo Noggin que apresentou uma menor quantidade de células relacionada aos demais grupos (p=0.015).
Tabela 4: Mediana, quartis 25 e 75, média dos postos e significância estatística para a porcentagem de células SCC25, nas fases do ciclo celular no intervalo de T24, nos diferentes grupos estudados. Natal-RN, 2014.
Fases do ciclo Grupo Mediana (%) Q25-Q75 (%) Média dos postos P G0/G1 Controle 47.3 46.7 -48.0 2.5 0.006 BMP-2 57.7 55.7 -59.7 10.5 Noggin 49.0 - 6.5 S Controle 15.2 14.6-15.9 9.5 BMP-2 13.0 10.8-15.2 7.5 0.015* Noggin 9.7 - 2.5 G2/M Controle 37.4 - 8.5 0.021* BMP-2 29.3 29.1-29.5 2.5 Noggin 35.3 30.1-41.3 8.5
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. (*): Diferença estatística significativa a 5,0%.
(1): Teste de Kruskal-Wallis.
Nos intervalos de 48 e 72 horas não foram observadas nenhuma diferença estatística entre a distribuição das células e os grupos estudados. Desta forma, pode-se afirmar que a BMP-2rh nas primeiras 24 horas de experimento inibiu as células do SCC25 a iniciarem o ciclo celular.
Tabela 5: Mediana, quartis 25 e 75, média dos postos e significância estatística para a porcentagem de células SCC25, nas fases do ciclo celular no intervalo de T48, nos diferentes grupos estudados. Natal-RN, 2014.
Fases do ciclo Grupo Mediana (%) Q25-Q75 (%) Média dos postos P(1) G0/G1 Controle 58.3 56.8 -59.8 4.5 0.390 BMP-2 63.5 59.2 -67.9 10.5 Noggin 49.0 58.1-70.4 6.5 S Controle 13.4 11.2-15.6 8.5 BMP-2 11.9 9.4-14.5 5.5 0.390 Noggin 10.7 9.9-11.5 5.5 G2/M Controle 28.3 24.6-32 5.5 0.390 BMP-2 24.5 22.7-26.0 5.5 Noggin 29.3 29.1-29.5 5.5
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. (1): Teste de Kruskal-Wallis.
Tabela 6: Mediana, quartis 25 e 75, média dos postos e significância estatística para a porcentagem de células SCC25, nas fases do ciclo celular no intervalo de T72, nos diferentes grupos estudados. Natal-RN, 2014.
Fases do ciclo Grupo Mediana (%) Q25-Q75 (%) Média dos postos P(1) G0/G1 Controle 63.7 61.0-66.5 4.5 0.349 BMP-2 67.6 66.5-70.1 7.0 Noggin 69.0 65.2-72.8 8.0 S Controle 12.7 11.4-14.1 6.5 BMP-2 13.4 12.0-14.9 8.5 0.284 Noggin 11.6 10.6-12.7 4.5 G2/M Controle 23.5 22.1-24.9 9.5 0.111 BMP-2 18.9 17.9-19.9 4.5 Noggin 19.3 14.5-24.2 5.5
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. (1): Teste de Kruskal-Wallis.
Tabela 7: Análise pareada das medianas da porcentagem de células SCC25 em cada fase do ciclo celular, nos diferentes grupos estudados, em cada intervalo de tempo. Natal-RN, 2014.
Controle BMP-2 Noggin P(1)
Fases do ciclo Mediana (%) Mediana (%) Mediana (%) C vs. BMP-2 C vs. Ng BMP vs. Ng T24 Go/G1 47.3 57.7 49.0 0.018* 0.013* 0.013* S 15.2 13.0 9.7 0.237 0.013 0.013* G2/M 37.4 29.7 35.7 0.013* 1 0.018* T48 Go/G1 58.3 63.5 64.2 0.237 0.237 1 S 13.4 11.9 10.7 0.237 0.237 1 G2/M 28.3 24,5 25.2 0.237 0.237 1 T72 Go/G1 63.7 67.6 69.0 0.237 0.237 0.533 S 12.7 13.4 11.6 0.237 0.237 0.237 G2/M 23.5 18.9 19.3 0.018 0.327 1
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. (*): Diferença estatística significativa a 5,0%.
(1): Teste de Mann-Whitney
5.2 INVASÃO CELULAR
Após 48 horas, as células com maior capacidade de invasão atravessaram o Matrigel e ficaram aderidas na camada inferior do Transwell. A figura 6 mostra as membranas montadas em lâminas e escaneadas. Sob este aumento de 5000µm é possível ver toda a membrana e pode- se evidenciar uma maior área de coloração azul no grupo BMP-2 seguida pelo controle e com menor intensidade a membrana do grupo Noggin.
Após a contagem de todas as células SCC25 invasoras, foi obtida a mediana para cada grupo estudado. O gráfico 2 ilustra a quantidade de células que invadiram o grupo controle, BMP-2 e Noggin.
A análise do potencial de invasão da linhagem SCC25 após tratamento com as proteínas recombinantes estudadas revelou que as células do grupo BMP-2 tiveram o maior potencial de invasão quando comparada ao grupo controle e Noggin (p=0.007) (Tabela 8). Enfatiza-se também que as células do grupo Noggin tiveram menor potencial de invasão e este resultado foi estatisticamente significativo (Tabela 9).
Figura 6. Aspecto das membranas escaneadas, sob o aumento de 5000µm. É possível ver toda a membrana e evidenciar uma maior área de coloração azul no grupo BMP-2 (B) seguida pelo controle (A) e com menor intensidade a membrana do grupo Noggin (C).
Gráfico 2: Quantidade de células SCC25 invasoras expressas em mediana referente as 4 replicadas, em cada grupo estudado, durante 48 horas.
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 Me diana do númer o de c élul as Controle BMP Noggin
Tabela 8: Mediana, quartis 25 e 75, média dos postos e significância estatística para potencial de invasão das células SCC25, durante 48 horas, nos diferentes grupos estudados. Natal-RN, 2014.
Grupo Mediana Q25-Q75 Média dos postos P(1)
Controle 6621.0 6120.0-7122.0 6.5
0.007*
BMP-2 15079.0 12963.0-17196.0 10.5
Noggin 2698.5 2063.0-3334.0 2.5
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. (*): Diferença estatística significativa a 5,0%.
(1): Teste de Kruskal-Wallis.
Tabela 9: Análise pareada das medianas do potencial de invasão das células SCC25, durante 48 horas, nos diferentes grupos estudados. Natal-RN, 2014.
Intervalo Grupo Mediana Q25-Q75 Média dos postos P(1)
T48 Controle 6621.0 6120.0-7122.o 6.5 0.018* BMP-2 15079.0 12963.0-17196.0 10.5 Controle 6621.0 6120.0-7122.0 6.5 0.018* Noggin 2698.5 2063.0-3334.0 2.5 BMP-2 15079.0 12963.0-17196.0 10.5 0.018* Noggin 2698.5 2063.0-3334.0 2.5
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. (*): Diferença estatística significativa a 5,0%.
“A perseverança não é uma longa corrida, são muitas corridas curtas, uma depois da outra”.
(Walter Elliot)
DISCUSSÃO
O CEO é a neoplasia maligna mais comum encontrada na boca e é resultados do acúmulo de alterações genéticas oncogênicas nas células do revestimento epitelial da mucosa oral, em geral de natureza não-hereditária, decorrentes da interação do indivíduo com fatores exógenos ambientais provenientes do consumo de produtos derivados do tabaco, álcool etílico e betel, além de condições como má-nutrição, imunossupressão e infecções diversas (NAGPAL; DAS, 2003, NEVILLE et al 2009; BAGAN; SCULLY, 2009; SCULLY; BAGAN, 2009).
A alta incidência do CEO somada ao seu curso clínico desfavorável motivam inúmeras pesquisas relacionadas à sua patogênese. A heterogeneidade de eventos celulares e moleculares constitui grande desafio ao estabelecimento de terapias efetivas.
A BMP faz parte de uma grande família de fatores de crescimento multifuncional com diversos efeitos na atividade celular tanto no desenvolvimento quanto na regeneração. Vários estudos tem investigado o efeito biológico das BMPs em células do câncer. A BMP-2 tem mostrado estimular linhagens celulares de câncer de próstata, pulmão, gástrico e melanoma (FEELEY et al., 2006 A; LANGENFELD et al., 2005; KANG et al., 2010; ROTHHAMMER et al., 2004).
Os efeitos das BMPs em células de câncer oral in vitro ou in vivo são pobremente entendidos. Gao et al. (2009) não encontraram relação do tratamento com BMP-2 em células de CEO no tocante a proliferação e a angiogênese. Entretanto, estudos mostram a alta expressão da BMP-2, por imunoistoquímica, em CEOs humanos quando comparados a outros tecidos orais (JIN et al., 2001; SOARES et al., 2010; DE CARVALHO et al., 2011). Kokorina et al. (2012) mostraram um grande número de linhagens de CEOs expressando o gene da BMP-2 e componentes da sua sinalização. Além disto, demonstraram que a ação da BMP-2 em ratos transfectados com células tratadas com BMP-2rh tiveram pior prognóstico. Por estes achados, a FDA contraindica o uso da BMP-2 em reconstruções ósseas em pacientes com câncer oral porque o efeito da estimulação da sinalização da BMP-2 nas células desse câncer é incerto.
No presente estudo, foi observado a ação da BMP-2rh em uma linhagem de célula de CE de língua. Após 72 horas de experimento, as células haviam praticamente triplicado sua quantidade quando comparado a contagem de células no início do experimento e, quase duplicado, em relação ao grupo controle. De fato pode-se observar estatisticamente que a BMP- 2 estimulou a proliferação das células malignas, principalmente depois de 48 horas. A
viabilidade celular durante as 72 horas de experimento não foi afetada, mostrando de fato que a BMP-2 pode estimular a proliferação das células estudadas no tempo previsto.
Experimentos realizados em vários tumores têm mostrado que uma via de sinalização de BMP, ativa nas células tumorais, é uma indicação importante na progressão do tumor, uma vez que interfere através de mecanismos autócrinos e parácrinos para o desenvolvimento do tumor (ROTHHAMMER et al., 2005; ROTHHAMMER et al., 2008; GORDON et al., 2009; LANGENFEILD, 2003). Langenfeld et al. (2004 e 2005) relataram que a BMP-2 é altamente superexpressa em células de câncer de pulmão humano e estimula o crescimento do tumor e motilidade nessas células .
Ainda corroborando os resultados da presente pesquisa, Kokorina et al. (2012) relataram em seu estudo que, os ratos transfectados com uma linhagem de células de CEO tratados com BMP-2 tiveram um maior crescimento tumoral quando comparado aos ratos com as linhagens não submetidas ao tratamento com BMP-2, o que confirma que a BMP-2 estimulou a proliferação deste tipo celular.
Existem alguns estudos que não encontraram relação significativa das células tratadas com BMP-2rh, com o grau de proliferação das células tumorais (KANG et al., 2010; GAO et al., 2009). Gao et al. (2009) estudaram em duas linhagens de células de CEO tratadas com BMP-2rh e não encontraram resultados favoráveis à sua proliferação. A avaliação da proliferação desses autores foi através do MTT e isto pode justificar a diferença dos nossos resultados.
Outro fator interessante a ser discutido é o de que a ação proliferativa da BMP-2rh, foi mais efetiva após 48 horas de tratamento, isto é no intervalo de 72 horas. Feeley et al. (2005) não acharam influencia na proliferação celular de lesões metastáticas de câncer de próstata quando avaliados no intervalo de apenas 48 horas. A administração prolongada de BMP-2, comparada com uma única administração em células de câncer de mama, mostrou muito mais alterações em genes relacionados à carcinogênese como genes da apoptose e de proliferação (STEINERT et al., 2008). Na presente pesquisa observou-se que a ação da BMP-2rh sobre as células neoplásicas foi mais tardia, caracterizando, assim, uma atuação pro-tumoral mais eficaz desta proteína quando em maior contato com as células SCC25.
Considerando os vários papéis desempenhados nos diversos processos biológicos, a sinalização da BMP pode ter impacto em muitos genes alvos simultaneamente. Junto com a cascata de sinalização iniciada pela ativação da via Smad, respostas celulares da ativação da via da BMP podem ser ampliadas através da ativação de outras vias, como a Wnt, MAPK-p38, Erk-
MAPK, fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), cálcio/calmodulina e as vias JAK-STAT (VON BUBNOFF; CHO, 2001; NOHE et al., 2004; BLANCO CALVO et al., 2009; THAWANI et al., 2010). Todas estas vias estão relacionadas com a proliferação celular. Logo, pode-se supor que no presente estudo, ao estimularmos as células com BMP-2, a presença exagerada desta proteína no microambiente celular, ocasionou mais ativação nessas outras vias, causando assim, o desequilíbrio celular e, por conseguinte, o desenvolvimento e proliferação tumoral.
A sinalização intracelular feita pelas proteínas TAK1-TAB1 na via p38, leva à ativação da apoptose. A BMP-2 medeia a apoptose através dessa via, e a expressão de TAK1 defeituosa, assim como da BMP-2, pode levar à inibição da apoptose e, assim, ao desenvolvimento desenfreado de células mutantes. Além disto, a BMP-2 é capaz de ativar a sinalização ERK-RAS que é importante na regulação de fibronectina e osteopontina, proteínas da membrana extracelular que estão envolvidas no processo de adesão celular (NOHE et al., 2004).
Apesar de poucos estudos com os antagonistas da BMP, alguns destes tem mostrado seu potencial inibitório de proliferação em células malignas (FEELEY et al., 2006B; BLISH et al., 2008). Antagonistas da sinalização BMP tem sido encontrado em baixas concentrações em células de adenocarcinoma de células claras renais quando comparadas a células do túbulo proximal normal, assim como, ao se administrar um supressor da BMP nessas células, ocorre uma diminuição na proliferação celular neste tipo de câncer (BLISH et al., 2008).
Haudenschild et al. (2004) sugerem em pesquisa, por eles realizada, que o Noggin possa ser indicativo de uma estratégia terapêutica para câncer de próstata com metástase osteolítica, uma vez que esta proteína inibiu a função da BMP-6.
A expressão imunoistoquímica do Noggin tem se mostrado variada para alguns tecidos. Na pele normal e em carcinomas basocelular, esta proteína esteve presente moderadamente (Laurila et al. 2013). Até abril de 2014, a presente pesquisa, pela primeira vez analisa a proliferação das células SCC25 após a administração de Noggin-rh em células de CEO. Foi observado que ocorreu uma ação inibitória bastante significativa nas células estudadas, tanto comparada as células do grupo controle quanto as células do grupo BMP-2. As células tratadas com Noggin tiveram a viabilidade comprometida, pois foi observado que esta viabilidade diminuiu com o passar do tempo, nos intervalos estabelecidos, sendo esta diferença significativa.
Embora se saiba que a principal função do Noggin é antagonizar a BMP, poucos estudos relatam o mecanismo de ação do Noggin. Bayromov et al. (2011) descreveram em sua pesquisa
que uma das funções do Noggin era a inibição da sinalização da Wnt. Em condições normais, a BMP modula a diferenciação e proliferação de células intestinais através da ativação da sinalização Wnt. Esta sinalização, por sua vez, tem um papel chave na proliferação celular e é controlada por vários fatores inibitórios, dentre eles, destacam-se o antagonista da BMP, Noggin (KRAUSOVA; KORINEK, 2014). Diante deste fato, podemos sugerir, na presente pesquisa, que ao tratar as células SCC25 com BMP-2, ocorreu uma ativação maior da via Wnt, justificando assim, o grande aumento na proliferação dessas células. Em contrapartida, a exposição ao Noggin proporcionou a inativação desta via, justificando a acentuada diminuição na proliferação destas células.
Quanto a análise do ciclo celular, observou-se que houve significância nas primeiras 24 horas, onde o grupo com BMP-2 apresentou uma porcentagem de células maior na fase G0/G1 do ciclo celular, consequentemente menor porcentagem de células em G2/M comparado ao grupo controle e Noggin. O tratamento de ceratinócitos epidérmicos interfolicular primários com BMP-2rh resultou numa transição de colônias proliferativas para colônias abortivas, sugerindo assim, que essas proteínas inibem a proliferação do ciclo celular, razão maior de abortarem ao referido ciclo (GOSSELET et al. 2007).
Alguns estudos mostraram que as BMPs exercem duplo papel na progressão da lesão e metástase tumoral. Durante estágios precoces da carcinogênese essas proteínas agem como supressoras da proliferação celular e, em estágios avançados, induzem interação epitélio mesenquima e aumentam a motilidade e invasividade das células, resultando em metástase (DERYNCK; AKHURST; BALMAIN, 2001; BLANCO CALVO et al., 2009). Diante disto, podemos supor que a ação da BMP-2 nas células estudadas inicialmente pode funcionar como uma ação antitumoral, mas com o passar do tempo as células começam a responder a BMP-2 de forma pro-tumoral, graças a um fenótipo mais agressivo que essas células vão adquirindo com o passar do tempo da doença.
A análise da sinalização celular para a metástase de células cancerígenas é crucial para o desenvolvimento de novas abordagens no tratamento do câncer. Estudos anteriores mostraram que a BMP está relacionada com a migração e invasão celular no câncer. Le-Page et al. (2009) observaram que a BMP-2 estimulou a migração de linhagem de células de carcinoma de ovário, estimulando o processo de metástase. Estes autores relacionaram ainda a alta expressão da BMP-2, por imunoistoquímica, com o pior prognóstico de pacientes acometidos por esta doença.
O CEO surge como um crescimento desordenado de células próximas à membrana basal que se expande em todas as direções, substituindo o epitélio normal (NAGPAL; DAS, 2003; ZIOBER; FALLS; ZIOBER, 2006; SCULLY; BAGAN, 2009). Assim, para o estabelecimento da invasão e metástase do CEO, inicialmente, as células tumorais devem degradar as proteínas da membrana basal e da matriz extracelular e, em seguida, alterar seu padrão de adesão e migração (CURRAN; MURRAY, 2000; LIM et al., 2004; BAKER et al., 2006).
No presente estudo observou-se que as células SCC25 tratadas com BMP-2rh invadiram mais o matrigel quando comparada ao grupo controle, resultado contrário achado com as células tratadas com o Noggin-rh, onde houve poucas células invasoras após 48 horas de experimento. Afirma-se desta forma, que a BMP-2 aumentou a motilidade e caráter invasivo dessas células e que o Noggin exerceu o papel inibitório destas características. Esses achados demonstram que a presença da BMP-2, bem como, o controle da sua sinalização através do Noggin participa no processo de migração/invasão e metástase das células estudadas.
Apesar de ainda serem poucos os estudos com Noggin em neoplasias malignas, alguns estudos afirmam que o Noggin pode ser um novo alvo terapêutico para este tipo de lesão (FEELEY et al, 2006 A e B). Além disso, outros estudos tem mostrado a função antitumoral do Noggin, onde a baixa expressão de Noggin em CE de esôfago mostrou relação com a menor taxa de sobrevida desses pacientes (YUEN et al., 2012). Os resultados da presente pesquisa corroboram esses estudos, pois o Noggin funcionou como inibidor da invasão nas células estudadas.
Estudo anterior com células de CEO tratadas com BMP-2rh também mostraram maior invasividade em matrigel e um perfil metastático de natureza genética verificado com maior intensidade nas células tratadas com a BMP-2rh, isto comparativamente as células neoplásicas que não receberam esse tratamento. Dentre os genes mais expressos que aumentam o caráter metastático das células, a MMP-2 e MMP-9 foram detectados (KOKORINA et al., 2011).
Recentemente, Owens et al. (2013) estudaram o efeito do tratamento com BMP-4 em células de carcinoma mamário e no microambiente tumoral em fibroblastos mamários. Observaram que os fibroblastos estimulados secretavam um maior número de citocinas pró- inflamatórias e metaloproteinases da matriz (MMP). Segundo os autores estes fibroblastos estimularam a invasão das células do carcinoma mamário no matrigel. Além disto, estes efeitos eram inibidos por antagonistas do receptor quinase da BMP. Desta forma, concluíram que o tratamento com BMP-4 nas células estudadas elevavam a secreção de fatores pro-tumorais
como IL-6 e MMP-3. Estes experimentos demonstram que a BMP-4 estimula a progressão tumoral direta e indiretamente através do microambiente tumoral.
As BMPs modulam a migração celular e invasão em vários tipos de câncer, através da ativação de metaloproteinases da matriz (MMP) (ROTHHAMMER et al., 2005; HOU et al., 2009; ROTHHAMMER et al., 2008). A BMP-2 aumenta a capacidade de invasão e migração das células tumorais de condrossarcomas aumentando a expressão de MMP-13, através da via da transdução de sinal das proteínas PI3K, Akt, c-fos/c-Jun e AP-1 (HOU et al., 2009).
Além da ativação de MMPs, Kang et al. (2010) observaram, em estudo, por eles realizados, que células de câncer gástrico tratadas com BMP-2 diminuíam a expressão de E- caderina através da ativação da via de sinalização PI3K-Akt e, desta forma, alteravam seu fenótipo epitelial levando ao aumento da motilidade e invasão das células cancerígenas. Esses autores identificaram, ainda, a associação entre o alto nível de BMP-2 no soro de pacientes com câncer gástrico que tinham metástase óssea, que se tornaram visíveis quando comparado aos pacientes dos grupos controle e de carcinomas sem metástase.
Yan e Boyd (2007) afirmam que as regiões promotoras da maioria das MMPs contém sítios AP-1 e PEA4 e assim, interagem com elementos da via mitogênica MAPK. Esta via inicia-se, dentre outras formas, quando ocorre a perda do contato célula-célula e/ou célula/matriz, levando à sinalização intracelular por meio de moléculas de adesão, tais como as integrinas.
Recentemente, Kang et al. (2011) avaliaram o papel das vias de sinalização PI3K/AKT, MAPK e NF-κB na indução de MMP-9 em células de câncer gástrico tratadas com BMP-2. Eles verificaram que a estimulação das células com a BMP-2 aumentava a ativação das vias anteriormente descritas e que ao usarem inibidores dessas vias, ocorria uma diminuição na expressão de MMP-9, com consequente diminuição a invasividade das células neoplásicas. Além disto, ao analisarem 178 biópsias de tumor gástrico, os autores observaram que as expressões de BMP-2 e MMP-9 apresentavam correlação positiva com a metástase linfonodal e o pior prognóstico. Concluíram assim, que a via da BMP-2 aumenta a metástase do câncer gástrico pela ativação seqüencial da PI3K/AKT ou MAPK seguido pela indução da atividade da MMP-9, indicando que a inibição da sinalização da BMP-2 poderia constituir um alvo terapêutico.
Conforme estudos de Nohe et al. (2002), Blanco Calvo et al. (2009), além da via canônica de sinalização da BMP-2, existe uma via chamada de via de sinalização “não- canônica”, a MAPK-p38, que é ativada pela ligação homodímera dos receptores I na superfície
da membrana celular e que, dessa forma, ligam-se a um receptor II para iniciar a sinalização intracelular da BMP.
A via MAPK-p38 é ativada por estresses ambientais e genotóxicos e tem um papel- chave na inflamação, bem como na homeostase tecidual, sendo responsável pelo controle da proliferação celular, diferenciação, sobrevivência e migração celular. Esta via pode estar desregulada em cânceres, muito embora, suas funções no desenvolvimento de tumores malignos sejam complexas. Células normais utilizam essa via de sinalização para antagonizar a proliferação celular e transformação neoplásica, enquanto que as células cancerosas podem subverter estes caminhos para facilitar a proliferação, sobrevivência e invasão (WAGNER; NEBREDA, 2009).
A p38 ativa, pode agir diretamente na invasão e angiogênese tumoral, independentemente do seu papel na inflamação. Por exemplo, ela pode induzir a expressão de