Outreach activities and popularization

A intercambialidade entre o medicamento genérico e de referência baseia-se na equivalência terapêutica entre ambos. Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro (Brasil, 2003d).

Em países que já possuem uma política de genéricos há anos, existe a garantia de que o genérico é intercambiável com o medicamento inovador por apresentar: (i) qualidade comprovada (boas práticas de fabricação); (ii) equivalência terapêutica ao inovador (STORPIRTIS, 1999).

O medicamento inovador, durante seu desenvolvimento, passa por testes que avaliam sua biodisponibilidade e a relação entre essa propriedade e a eficácia e segurança do produto (STORPIRTIS, 1999), conforme esquematizado na Figura 3.

Figura 3 – Representação esquemática da relação entre os parâmetros da biodisponibilidade (Cmax, Tmax e AS o-t) e aqueles relacionados à eficácia clínica (CME = concentração mínima eficaz) e à segurança (CMT = concentração máxima tolerada), que definem a faixa terapêutica do medicamento (FT), determinada para o inovador na fase de ensaios clínicos (A). Na figura (B), representa-se o ensaio de bioequivalência entre o genérico (curva acima da curva do inovador, caso sua biodisponibilidade seja maior) e a curva abaixo (caso sua biodisponibilidade seja menor)

A FDA classifica, como equivalentes terapêuticos, aqueles produtos

que atendem os seguintes critérios:(i) são aprovados como seguros e eficazes; (ii) são equivalentes farmacêuticos; (iii) são bioequivalentes; (iv) apresentam bula idêntica à bula do medicamento de referência; (v) atendem as BPFs (US, 2003).

Os produtos aprovados pela FDA, que comprovaram a segurança e a eficácia, são divulgados através de uma publicação denominada “Orange Book”. Essa publicação, além de orientar a intercambialidade entre o medicamento genérico e o respectivo medicamento de referência, com base na equivalência terapêutica, traz informações importantes sobre o vencimento das patentes e o período de exclusividade (HOLOVAC, 2004).

O “Orange Book” foi proposto em 1979 e sua primeira edição foi finalizada em outubro de 1980, fato que originou a cor laranja da capa, pois outubro, nos Estados Unidos, é considerado o mês das bruxas, e laranja é a cor do “Halloween”. Sua origem está relacionada à necessidade da FDA de publicar uma lista com os medicamentos com segurança e eficácia comprovada, uma vez que muitos Estados americanos estavam editando leis estaduais que repeliam a substituição por medicamentos genéricos (HOLOVAC, 2004).

A codificação utilizada para demonstrar a equivalência terapêutica no “Orange Book”, desenvolvida com objetivo de facilitar a consulta pelo usuário, permitindo uma rápida visualização do medicamento de referência ao qual o medicamento genérico é intercambiável, é baseada na carta de aprovação de registro de medicamento genérico emitida pela FDA (US, 2003).

Os medicamentos codificados com a letra A são equivalentes terapêuticos a outros medicamentos equivalentes farmacêuticos. Os medicamentos codificados com a letra B são aqueles que requerem uma investigação e revisão pela FDA para determinar se são equivalentes terapêuticos. A Tabela 2 apresenta os códigos de identificação da equivalência terapêutica (US, 2003; AMIDON, BERMEJO, 2003).

Tabela 2 - Códigos de identificação da equivalência terapêutica segundo a FDA/USA

Código Descrição

AA Formas farmacêuticas convencionais que não apresentam problemas de bioequivalência AB Medicamentos que cumprem os critérios de bioequivalência

NA Soluções e pós para uso em aerossóis AO Soluções injetáveis oleosas

AP Soluções injetáveis aquosas AT Produtos de uso tópico

BC Formas farmacêuticas de liberação prolongada (comprimidos, cápsulas, injetáveis) BD Princípios ativos e formas farmacêuticas com problemas documentados de bioequivalência BE Formas farmacêuticas de liberação retardada

BN Aerossóis-nebulizador

BP Princípios ativos e formas farmacêuticas com problemas potenciais de bioequivalência BR Supositórios e enemas destinados a absorção sistêmica do fármaco

BS Produtos que apresentam problemas com padrões BT Produtos tópicos com problemas de bioequivalência

BX Medicamentos cujos dados são insuficientes para estabelecer a equivalência terapêutica US, 2003

5. Biodisponibilidade

Biodisponibilidade é a porcentagem ou fração da dose administrada que atinge a circulação sistêmica, sendo calculada através da multiplicação da dose administrada pelo fator de biodisponibilidade “F”. Esse fator não considera a velocidade de absorção, apenas a extensão da mesma (WINTER; KODA-KIMBLE; YONG, 1992).

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) define biodisponibilidade como sendo a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina" (BRASIL, 1999b).

A definição sugerida pela agência regulatória americana, ”Food and Drug Administration” (FDA), é a mais utilizada mundialmente e refere-se à quantidade absorvida de um fármaco, a partir de sua forma farmacêutica, e à velocidade pela qual esse processo ocorre. De acordo com essa definição, verifica-se que a biodisponibilidade é uma propriedade que deriva da administração do medicamento ao organismo e que, por citar a forma

farmacêutica, deixa claro que a mesma pode influenciá-la (STORPIRTIS et al., 1999).

De acordo com o “Code of Federal Regulations” (CFR 21.320.1) da FDA, biodisponibilidade é definida como a velocidade e a extensão de fármaco absorvido a partir de uma formulação e torna-se disponível no sítio de ação (FDA, 2003).

A definição observada no “Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence” do “Committee for Proprietary Medicinal Products” (CPMP), da Agência Européia de Avaliação de Medicamentos (EMEA), é mais abrangente: biodisponibilidade é a extensão e a velocidade com a qual uma substância ou seu componente ativo é liberado a partir de uma forma farmacêutica na circulação sistêmica (EMEA, 2002).

As definições da FDA e da EMEA diferem com relação à disponibilidade sistêmica e absorção. A disponibilidade sistêmica representa a concentração de fármaco que atinge a circulação sistêmica e o estudo é baseado nos parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC, os quais são valores medidos e podem variar de acordo com “clearance” e metabolismo. Absorção, por sua vez, representa permeação dentro da mucosa intestinal. A disponibilidade do fármaco no sistema porta ou a fração da dose absorvida nesse sistema, ou na mucosa intestinal, representa o limite superior da quantidade de fármaco que pode atingir a circulação sistêmica. Se por um lado é difícil obter medidas diretas no trato gastrintestinal que caracterizem a velocidade e a extensão da absorção do fármaco, importantes conclusões podem ser tiradas a partir da determinação da concentração do fármaco na circulação sistêmica, fato que permite uma simplificação dos padrões regulatórios (LOBENBERG; AMIDON, 2000).

Estudos de biodisponibilidade são realizados tanto para aprovação de um novo princípio ativo (registro de um novo produto) como para aprovação de uma nova formulação. O objetivo desses estudos é determinar a biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos essenciais do novo princípio ativo ou forma farmacêutica. O esquema terapêutico é estabelecido com base nesses estudos.

Os estudos de biodisponibilidade de medicamentos são empregados com várias finalidades. Dentre elas, destacam-se: (i) avaliação da bioequivalência de medicamentos; (ii) avaliação de medicamentos que contêm princípios ativos novos na terapêutica; (iii) avaliação de novas formulações contendo fármacos já conhecidos; (iv) avaliação de formas farmacêuticas de liberação modificada; (v) avaliação de medicamentos com vários fármacos; (vi) avaliação de alterações na formulação de um medicamento; (vii) avaliação de alterações de posologia/ esquema terapêutico (STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995).

Os primeiros estudos de absorção após administração de um composto exógeno, datam de 1912 (WAGNER,1971). O conceito de biodisponibilidade somente foi introduzido em 1945 quando Oser e colaboradores estudaram a absorção relativa de vitaminas a partir de formas farmacêuticas, denominando-a de “disponibilidade fisiológica” (CHOW; LIU, 1992).

Pesquisadores da época, como Chapman, Campbell e Morrison, em Otawa, Levy e Nelson, em Buffalo, Wagner, em Michigan, demonstraram claramente que diferenças na formulação de um mesmo fármaco podem ocasionar significativas diferenças na biodisponibilidade dos mesmos (JACKSON, 1994).

O primeiro guia para realização de estudos de biodisponibilidade foi publicado em 1977 pela FDA (CHOW; LIU, 2000).