Classification based on direct observations

Os principais parâmetros farmacocinéticos são volume de distribuição (Vd) e “clearance” (Cl).

Volume de distribuição (Vd)

O volume de distribuição ou volume aparente de distribuição não se refere, necessariamente, a um compartimento identificável. É simplesmente o tamanho de compartimento necessário para conter a quantidade total de fármaco na mesma concentração encontrada no plasma, sendo definido por:

Em que:

Vd = volume de distribuição D = dose administrada do fármaco

Cp = concentração plasmática do fármaco

Um volume de distribuição maior que o volume plasmático corporal (> 3 – 5 L) apenas indica que o fármaco está presente em líquidos e tecidos fora desse compartimento (WINTER; KODA-KIMBLE; YOUNG, 1988).

O volume de distribuição depende da afinidade hidrófilo-lipófila. Fatores que tendem a aumentar a concentração plasmática do fármaco (baixa liposolubilidade) aumentam a ligação de fármaco à proteína e diminuem o volume de distribuição. Conseqüentemente, a diminuição da concentração plasmática aumenta o volume de distribuição (WINTER; KODA-KIMBLE; YOUNG, 1988).

Cada fármaco tem um Vd específico e constante. Em certas circunstâncias, como em determinadas patologias, o Vd pode ser alterado (SHARGEL; YU, 1999).

“Clearance”(Cl)

“Clearance” (Cl) é a medida do fármaco eliminado do corpo sem identificar o processo, porém identifica a eficiência de uma eliminação irreversível, que consiste tanto na eliminação do fármaco inalterado através da urina, fezes, ar, suor, etc., como na excreção de seus metabólitos em diferentes compostos químicos, predominantemente através do fígado, mas também, através de outros órgãos. Quando o fármaco inalterado é metabolizado, considera-se que ele foi eliminado, mesmo com a sua transformação em metabólito. “Clearance” é definido como o volume de sangue purificado do fármaco por unidade de tempo. Pode estar relacionado a um órgão específico, como o fígado, a uma via metabólica ou ao corpo todo (SHARGEL; YU, 1999; WINTER; KODA-KIMBLE; YOUNG, 1988).

A determinação do “clearance” é importante na definição da dose de manutenção, na concentração de fármaco para se atingir o estado de equilíbrio, sendo também denominado de “steady state”, quando a concentração de fármaco administrado for igual àquela que será eliminada. A equação, a seguir, define “clearance”.

Em que:

Dose = quantidade de fármaco administrado F = fração de fármaco absorvido

Cpss = concentração do fármaco no estado do equilíbrio

Pode-se calcular o “clearance” através da determinação do fármaco em diferentes períodos de tempo e calcular a área sob a curva (ASC) como demonstrado nas equações:

via oral

Em que:

Dose = quantidade de fármaco administrado F = fração de fármaco absorvido

ASC = área sob a curva

O fígado e os rins são os principias órgãos de eliminação de fármacos. Fármacos lipossolúveis devem ser metabolizados pelo fígado para transformá-los em estruturas menos lipossolúveis. Os radicais adicionados nas moléculas durante o processo de metabolismo favorecem a eliminação renal. O “clearance” total é igual a:

Para um processo de eliminação de ordem zero, o “clearance” é expresso em mg/min ou mg/hora porque a taxa é constante. No entanto, no caso de eliminação que segue uma cinética de primeira ordem, a taxa não é constante e muda de acordo com a concentração do fármaco no organismo. Nesses casos, o “clearance” é expresso em L/hora ou mL/min (AMIDON; BERMEJO, 2003):

O resumo das equações relacionadas ao “clearance”, demonstrado na Figura 10, esclarece as funções deste parâmetro farmacocinético (AMIDON; BERMEJO, 2003).

Figura 10 – Equações relacionadas ao “clearance” (AMIDON; BERMEJO, 2003)

Constante de absorção (Ka)

É a constante que caracteriza a fase de absorção de primeira ordem e relaciona-se com a meia vida de absorção t (1/2)abs descrita pela equação:

Ka = 0,693/T_(1/2)abs Em que:

T(1/2)abs = meia vida de absorção

Constante de eliminação (Ke)

A eliminação do fármaco do organismo pode ser baseada em uma constante, desde que siga uma cinética de primeira ordem. A taxa de eliminação é proporcional à concentração do fármaco e pode ser definida pela equação:

Cp = Cp₀ e-kdt

Em que:

Cp = concentração plasmática no tempo t Cp0 = concentração plasmática no tempo zero

A cinética de primeira ordem refere-se a um processo no qual a concentração de fármaco no organismo diminui em escala logarítmica em função do tempo. Considerando-se que a concentração diminui logaritmicamente, o gráfico de log da concentração plasmática em função do tempo resulta em uma reta. Outro ponto importante a se salientar é que, na cinética de primeira ordem, o “clearance” e o volume de distribuição permanecem constantes, conforme demonstrado na equação:

Ke = Cl/Vd

Em que:

Ke = constante de eliminação

Cl = “clearance”

Vd = volume de distribuição

Outra forma de calcular a constante de eliminação é através da reta de decaimento do gráfico de concentração plasmática em função do tempo, considerando-se 2 pontos (AMIDON, G.L., 2003) como apresentado na equação e no exemplo a seguir :

Ke = In (Cp1/Cp2)/t Em que:

Cp1 = concentração maior do fármaco Cp2 = segunda concentração do fármaco

t = intervalo de tempo para tomada das amostras

As Figuras 11 e 12 descrevem cálculos para determinação das constantes de absorção, eliminação e meia-vida de eliminação dos fármacos.

Figura 11 – Cálculo da Ka e da T1/2 (AMIDON; BERMEJO, 2003)

Meia-vida (T1/2)

A meia-vida é o tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco se reduza à metade, sendo expressa por:

T_1/2 = 0,693 Vd/Cl ou

T_1/2 = 0,693/Ke

Tal equação pode ser deduzida a partir da expressão:

Ct = Co * e-ket

Em que:

Ct = concentração no tempo t

Co = concentração inicial

Considerando-se que quando t é igual a t1/2, Ct é igual a Co/2, ou seja:

Ct = C0 * e-kt InCt = InC0 -Kt InCt - InC0 = -Kt InC0 - InCt = Kt1/2 InC0 - InC0/2 = Kt1/2 In(C0/C0/2) = Kt1/2 In2 = Kt1/2 t1/2 = In2/K = 0,693

A meia-vida é aumentada pelo aumento no volume de distribuição ou diminuída por uma queda no “clearance”, e vice-versa. É uma função recíproca da taxa de eliminação. Determina a duração da ação após administração de uma dose única, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio com dose constante, e a freqüência entre as dosagens (BIRKETT, 1998).