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A disponibilidade de nutrientes se faz fundamental para o desenvolvimento do indivíduo desde a fase fetal e neonatal. O aporte adequado de nutrientes garante o correto desenvolvimento dos processos de moleculares de sinalização que modulam o crescimento dos tecidos fetais. Nesse processo três mecanismos são descritos: manutenção, crescimento, e diferenciação. A manutenção é a atividade metabólica necessária para a homeostasia celular. O crescimento diz respeito à formação de novas estruturas celulares, como citoplasma, membranas e organelas. Por fim a diferenciação corresponde às alterações da composição e caracterização de tecidos específicos. Nesse contexto, a oferta de proteínas se destaca, embora a falta de micronutrientes como vitaminas ou minerais possam também afetar a maturação tecidual ( MORGANE et al., 1993; MORGANE; MOKLER; GALLER, 2002).

A DEP no início da vida corresponde a um fator ambiental bem conhecido que produz alterações no cérebro. Essas alterações podem incluir aspectos morfológicos, neuroquímicos, neurofisiológicos e funcionais do cérebro em desenvolvimento (LADD et al., 2010; MEDDINGS; THEISEN, 1989; RIPOLLÉS PIQUER et al., 2004). Entre todos os tipos de aprendizagem, a espacial tem sido particularmente estudada por diferentes protocolos, como por exemplo o labirinto radial (AUGER; FLORESCO, 2014; BHAGYA et al., 2015), alternância espacial (MONTGOMERY; BUZSÁKI, 2007; TAKAHASHI et al., 2014) e navegação espacial (MORGAN et al., 2014; TOLLER et al., 2014). O interesse na aprendizagem espacial é justificado pela literatura bem documentada que mostra a DEP no início da vida como sendo influente na morfologia (ALVAREZ et al., 2014; FLORIAN; NUNES, 2011; LADD et al., 2010), neuroquímica (AHMAD; RAHMAN, 1975; BLATT et al., 1994; MOKLER et al., 2007), e neurofisiologia (AUSTIN; BRONZINO; MORGANE, 1986; ZHANG; WEI; YANG, 2013) da formação do hipocampo, uma estrutura que está envolvida em funções tais como a aprendizagem e a memória, especialmente as de características espaciais (BRUEL-JUNGERMAN; RAMPON; LAROCHE, 2007).

A DEP durante a vida pós-natal precoce em crianças está associada à diminuição significativa da taxa de crescimento do sistema nervoso central, com a redução do peso do cérebro, córtex cerebral delgado, diminuição do número de neurônios, mielinização deficiente, falta de arborização dendrítica, além de várias alterações nas características microscópicas dos dendritos, como a redução em sua largura e número, culminando com o comprometimento da cognição (GEORGIEFF, 2007; MORGANE et al., 1993). Fenômenos semelhantes são observados em modelos experimentais de roedores com DEP durante as fases iniciais da vida, ou seja, redução do peso do cérebro, número total de células reduzido, grau de mielinização diminuído, perda de terminais de axônios do córtex cerebral e déficits substanciais na relação sinapse/neurônio em algumas regiões do cérebro, indicando assim uma redução do número total de sinapses (ALAMY; BENGELLOUN, 2012; EGWIM; CHO; KUMMEROW, 1986; STERN et al., 1984).

Os resultados de diversos estudos que investigaram os efeitos da DEP no desenvolvimento cerebral, desde a placa neural e tubo neural, revelam que a redução do suprimento de energia e/ou do aporte de macro e micronutrientes essenciais durante as primeiras fases de desenvolvimento culminam em significativas alterações na estrutura e função do cérebro. Grande parte dessas alterações é consequência da diminuição do número de ciclos de replicação celular, que promove um efeito cascata na redução do DNA total, na restrição da arborização dendrítica, e, consequentemente, na redução das conexões entre neurônios. Se for grave o suficiente, déficits de qualquer nutriente essencial pode resultar em organogênese anormal. A replicação celular é dependente de um fornecimento suficiente de todos os nutrientes essenciais. Déficits em vitamina B12, retinol, piridoxina, ácido pantoténico, ácido fólico, tocoferol, e zinco têm sido mostrados como indutores de malformações do SNC em animais experimentais (UAUY; MENA; PEIRANO, 2001).

Alguns processos de desenvolvimento neurológico começam durante a gestação e continuam durante a infância. Parte dessas vias neurais dependem da experiência da criança ou, em outras palavras, da inserção dela no ambiente. É reconhecido que este mecanismo é um dos principais na plasticidade do cérebro, permitindo que o órgão se organize para se adaptar ao ambiente e se reorganize para se recuperar de lesões durante o desenvolvimento (COUPERUS; NELSON, 2006). É consenso que a maturação do Sistema Nervoso Central e o desenvolvimento pleno da inteligência dependem de três fatores críticos: (1) hereditariedade ou diretrizes genéticas, (2) estímulo ambiental, (3) nutrição adequada (MORGANE et al., 1993).

Os principais eventos descritos durante o desenvolvimento cerebral são tempo-dependentes e se agrupam em: 1) proliferação neurônios, 2) crescimento de axônio e dendritos, 3) formação e eliminação de sinapses, 4) mielinização, e 5) a apoptose de neurônios (morte celular programada). Embora a necessidade de nutrientes para o desenvolvimento do cérebro seja evidente, a privação de nutrientes durante a gestação e infância resulta em efeitos a longo prazo na função cerebral ainda não totalmente claros. O impacto real depende de vários fatores, incluindo a 1)

experiência da criança e inserção no ambiente, 2) o tempo de privação de nutrientes, 3) o grau de deficiência de nutrientes, e 4) a possibilidade de recuperação (GEORGIEFF, 2007) (Figura 4).

Figura 4. Caracterização do desenvolvimento da arborização dendrítica e sinapses no córtex visual humano após o nascimento.

(A) Neonato, (B) 1 mês de idade, (C) 6 meses de idade e (D) 2 anos de idade. Adaptado de Mapping Early Brain Development in Autism (COURCHESNE et al., 2007).

O cerebelo, córtex cerebral e o hipocampo, que consolidam os pilares para o desenvolvimento cognitivo, motor e das habilidades sócio-emocionais durante a infância e a vida adulta, compreendem as estruturas mais afetadas quando ocorre privação nutricional no período perinatal, como o comprometimento das conexões sinápticas, principalmente no período entre o nascimento até os três anos de idade. As alterações são marcantes também nos níveis de neurotransmissores (serotonina, noradrenalina, dopamina e acetilcolina) em regiões específicas do cérebro. A deficiência do suprimento de lipídios essenciais e não essenciais afeta a composição

estrutural do cérebro e a formação das bainhas de mielina. Os efeitos negativos da DEP sobre o desenvolvimento encefálico são observados nas alterações no perfil eletroencefalográfico (EEG), respostas evocadas visuais e auditivas incipientes, desenvolvimento cognitivo, motor, e capacidade de socialização comprometidos (ALMEIDA; TONKISS; GALLER, 1996; POLLITT, 2000; PRENTICE; PAUL, 2000; UAUY; MENA; PEIRANO, 2001).

Ambientes com pouca qualidade e variedade de estímulos sensoriais e sociais prejudicam alguns processos de desenvolvimento neurológico da mesma forma que a privação de nutrientes durante o desenvolvimento precoce, incluindo a complexidade da arborização dendrítica e densidade sináptica. Dois tipos de processos são descritos: "experiência-expectante" e "experiência-dependente". Enquanto os mecanismos de experiência-expectante se referem às características do ambiente que são (ou deveriam ser) universais (estímulos visuais, auditivos, olfativos, etc) os mecanismos dependentes de experiência se referem aos aspectos do ambiente que são exclusivos para o indivíduo. Estes últimos processos capacitam os indivíduos para que se adaptem e prosperem em sua cultura e ambiente específico (GREENOUGH; BLACK, 1992).

A fase do desenvolvimento cerebral é determinante para o grau do dano provocado por nutrição insuficiente. Deficiência nutricionais prejudicam mais o desenvolvimento neurológico quando ocorrem durante um período de tempo em que a necessidade de nutrientes é alta. Cada processo ocorre em diferentes períodos de tempo, que se sobrepõem em diferentes áreas do cérebro. Por exemplo, a via de mielinização do de tronco auditivo ocorre a partir da 26ª semana de gestação até, pelo menos, um ano após o nascimento (MOORE; PERAZZO; BRAUN, 1995). Ácidos graxos, tais como o ácido docosa-hexaenóico (DHA), são necessárias para a mielinização. Isto conduz à hipótese de que a suplementação com DHA no terceiro trimestre da gravidez e no primeiro ano após o nascimento, pode melhorar a mielinização da via auditiva (KERR; RENNIE; ROBINSON, 2011). Um estudo realizado por Unay et al. (2004) corrobora o efeito do DHA na mielinização da via auditiva do tronco cerebral durante os primeiros meses após o nascimento. Eles demonstraram que os lactentes alimentados com uma fórmula que contém DHA

mostrou respostas auditivas evocadas do tronco cerebral mais rapidamente (às 16 semanas de vida) do que crianças alimentados com uma fórmula sem o ácido graxo.

Muitas evidências mostram corroboram mecanismos homeostáticos que protegem o desenvolvimento do feto e do cérebro de deficiência de nutrientes a partir de um determinado grau. Por exemplo, no caso de insuficiência placentária, quando os nutrientes e o oxigênio disponível são insuficientes, o débito cardíaco fetal é redistribuído de tal modo que o fluxo de sangue para os tecidos periféricos diminui e o fluxo sanguíneo para o cérebro, glândulas adrenais, e coração são aumentados. Esta manobra homeostática promove a preservação do cérebro, ou a preservação do crescimento cerebral, mesmo quando o crescimento fetal global é reduzido. Outro mecanismo que protege o feto da deficiência de ferro, até certo ponto, é o aumento da transferência do elemento através da placenta com diminuição dos níveis da mãe. Nesse contexto, para cada nutriente, há um limiar provável a partir do qual a deficiência resulta em prejuízo para a criança (MORRISON, β008; O’BRIEN et al., β00γ).

Quando uma determinada área do cérebro é danificada durante o período inicial da vida, a recuperação ocorre de três formas, dependendo do momento da lesão e experiência subsequente. Primeiro, há mudanças na organização dos circuitos cerebrais intactos restantes, envolvendo a geração de novas sinapses em vias existentes. Em segundo lugar, um novo circuito que não existia antes da lesão se desenvolve. Em terceiro lugar, os neurônios e células da glia são gerados para substituir àqueles que foram lesados. No caso de alterações cerebrais causadas por deficiência de nutrientes, a recuperação é possível se os nutrientes estiverem disponíveis durante o tempo que o processo de crescimento estiver ocorrendo. Além de reposição nutricional, estímulos sensoriais, linguísticos e interações sociais também podem facilitar a recuperação (KOLB; GIBB, 2001).

Embora ainda não completamente compreendidos, evidências ratificam a hipótese de que mesmo após os nascimentos o organismo possui mecanismos de reparação de danos provocados por deficiência nutricional no útero. Um estudo realizado por Neugebauer; Hoek; Susser (1999) em crianças que passaram privação

de nutrientes no útero, mas que tiveram acesso a uma dieta adequada e cuidados de saúde após o nascimento no período pós segunda guerra mundial, aos 19 anos de idade, apresentaram sua média de QI semelhante ao grupo controle. No entanto, aquela população apresentou risco aumentado de diagnóstico de esquizofrenia e de personalidade antissocial. Juntas, essas evidências sugerem que alguns, mas não todos, os efeitos negativos da desnutrição precoce no desenvolvimento do cérebro pode ser revertida através da melhoria subsequente da nutrição, cuidados de saúde e estímulos ambientais. Este tipo de estudo contribuiu para que a Organização Mundial da Saúde recomendasse atividades estimulantes para promover o desenvolvimento cognitivo como um componente do tratamento da desnutrição infantil, além de nutrição e cuidados de saúde (ASHWORTH et al., 2003; RICHARDSON et al., 1976; SUSSER; HOEK; BROWN, 1998).

A DEP associada com condições precárias de saneamento ambiental é, há muito tempo, correlacionada com deficiência no desenvolvimento cognitivo e baixa produção intelectual, sendo este processo repercurtido durante a vida do indivíduo e também projetada nas gerações seguintes. Uma série de estudos tipo cohort desenhados pelo grupo de pesquisa do Dr. Aldo Lima, do IBISAB, em colobaroação com o Center for Global Health da Universidade da Virgínia - EUA, têm demonstrado que crianças com diarreia e outras infecções entéricas nos dois primeiros anos de vida apresentam deficiências significativas de crescimento, baixo potencial cognitivo, e subsequente mau desempenho escolar. O grupo também tem se destacado no estudo de intervenções nutricionais com vistas a amenizar esses efeitos deletérios. Micronutrientes como o zinco, vitamina A, e glutamina tem sido paulatinamente empregados frente às várias adversidades ocorridas em crianças de comunidades carentes de Fortaleza, CE, Brasil. Outro viés abordado pelo grupo tem sido o estudo do comportamento dos polimorfismos genéticos diante de episódios de desnutrição e condições precárias de saneamento nessas comunidades, destacando o papel do polimorfismo da apolipoproteína E (LIMA et al., 2013; ORIÁ et al., 2010).

Diversos estudos têm mostrado que crianças acometidas de desnutrição precoce têm níveis mais baixos de QI, função cognitiva, e desempenho escolar; bem como maiores problemas de comportamento. Um estudo realizado em Barbados

mostrou que os adultos que sofreram de um episódio de desnutrição moderada ou grave no primeiro ano de vida, apresentaram mais problemas de atenção e inserção social inferior do que os controles, mesmo após 3 a 4 décadas (GALLER et al., 2012a, 2012b; GRANTHAM-MCGREGOR, 1995). A redução do desenvolvimento cognitivo e motor também está associado à desnutrição crônica. A partir do primeiro ano de vida até a idade escolar, crianças com baixa estatura para a idade ou baixo peso para a idade apresentam baixo desempenho em tarefas cognitivas, motoras, e no rendimento escolar em relação aos controles. Estudos longitudinais que acompanharam as crianças desde a primeira infância também têm mostrado consistentemente que déficits de crescimento antes dos 2 anos de idade comprometem a cognição e desempenho escolar dos 5 anos à adolescência (GRANTHAM-MCGREGOR; BAKER-HENNINGHAM, 2005).

Muitos estudos que avaliaram o efeito da desnutrição leve ou moderada no desenvolvimento do cérebro têm demonstrado resultados inconclusivos. Os fatores discutidos, como o momento e o grau da deficiência e as interações com a quantidade de estimulação que as crianças recebem podem ser responsáveis por alguns desses resultados confusos. Além disso, em muitos estudos, a desnutrição é confundida por outros fatores, tais como a pobreza, ambientes desestimulantes, pouca educação materna, condições precárias de saúde, e parto prematuro, o que torna difícil isolar os efeitos da nutrição (MURRAY-KOLB et al., 2014; PRADO; DEWEY, 2014).