D YNAMICS AND F LEXIBILITY OF F OREIGN O PERATIONS

O retardo no crescimento físico é um problema de saúde pública intratável que afeta cerca de um terço das crianças dos países em desenvolvimento. Essa alteração é responsável por aproximadamente 14 a 17% das mortes de crianças no mundo. O desenvolvimento precário inicia no útero, continua durante os 2 primeiros anos de vida e é em grande parte irreversível. Dessa forma, intervenções nutricionais têm um impacto limitado sobre os déficits de crescimento, não sendo capazes de reverter o quadro completamente. A falta de acesso ao alimento e dietas

inadequadas tem íntima relação com a ocorrência de retardo de crescimento (BLACK et al., 2013; DEWEY; ADU-AFARWUAH, 2008; VICTORA et al., 2010).

O crescimento corporal é um processo complexo que envolve uma série de eventos controlados tanto por sinalização gênica como por fatores externos (ambientais). A associação do amplo estudo do genoma (GWAS) identificou aproximadamente 200 loci que têm uma relação significativa com genes que expressam essa característica. Os genes destes loci estão envolvidos em processos biológicos conhecidos e em muitos casos podem ser atribuídos ao crescimento. Entretanto esses loci explicam apenas uma pequena fração (10%) da variância observada na altura humana, o que fortalece a teoria da estreita relação da expressão dessa característica com fatores ambientais (BERNDT et al., 2013; LANGO ALLEN et al., 2010).

No escopo endócrino, destaca-se o IGF-1 (insulin-like growth factor - I), um hormônio peptídico predominantemente produzido pelo fígado em resposta ao GH (hormônio do crescimento) hipofisário, e que está envolvido em uma grande variedade de processos fisiológicos, dentre eles o crescimento corporal. Ele atua de maneira endócrina, parácrina e autócrina. A produção de IGF-1 é um reflexo da disponibilidade de nutrientes necessários para as suas ações anabólicas. O IGF-1 é reconhecido por ser regulado por fatores nutricionais, desregulado em estados de sub e sobrenutrição, e responder prontamente à realimentação. No entanto, ele não é suficientemente específico para uso como teste de triagem para a DEP, uma vez que sua concentração sérica é influenciada por muitos outros fatores além do estado nutricional, tais como processos fisopatológicos de ordem inflamatória e fatores endócrinos (LIVINGSTONE, 2013). A figura 5 ilustra o IGF-1, seus receptores e proteínas de ligação. A figura 6 resume os fatores que interferem na sua secreção e atividade anabólica.

O declínio nas concentrações de IGF-1 é maior em indivíduos com DEP em comparação com desnutrição por restrição proteica isoladamente. Dos dois fatores, energia e proteína, este último parece ser a mais importante na determinação das concentrações de IGF-1 circulante. Quando a restrição energética é moderada e de

longo prazo, não reduz o IGF-1 sérico. Mas as concentrações caem significativamente em indivíduos com restrição moderada de proteínas (DONAHUE; PHILLIPS, 1989; FONTANA et al., 2008). Em termos da resposta dos níveis de IGF- 1 para suporte nutricional, é sustentado que a ingestão adequada de proteína é necessária para a sua recuperação. A ingestão de aminoácidos essenciais na dieta também é fundamental para a restauração do hormônio após períodos de restrição nutricional. Uma dieta na qual o teor de proteínas é baixo em aminoácidos essenciais (80% de aminoácidos não essenciais) o retorno de IGF-1 aos níveis normais é atenuado. O nível sérico de IGF-1 também parece ser sensível tanto à quantidade como à qualidade do tipo de gordura ingerida (ABRIBAT et al., 2000; CLEMMONS; SEEK; UNDERWOOD, 1985).

Durante o estado de desnutrição, ou seja, balanço nitrogenado negativo, algumas adaptações fisiológicas são necessárias para que os recursos metabólicos que normalmente são utilizados para o crescimento possam suprir as necessidades energéticas imediatas do indivíduo. A fome, semi-inanição, jejum e restrição calórica resultam na redução das concentrações de IGF-1 no soro, com objetivo fisiológico de desviar substratos para suprir as necessidades de energia (CLEMMONS et al., 1981).

Baixas concentrações de IGF-1 favorece o catabolismo protéico no músculo esquelético, mobilizando aminoácidos para a gliconeogênese hepática, processo que ocorre simultaneamente às baixas concentrações de insulina. Este processo é, em parte, assistido pelo estado relativamente resistente à insulina que ocorre durante a fome. A Gliconeogênese mantém os níveis de glicose necessários para fornecer energia a tecidos mais importantes, tais como o cérebro. A redução nas concentrações de IGF-1 em circulação também resulta na secreção de GH aumentada. No entanto, ocorre também um estado de insensibilidade relativa de GH em que o fígado permanece irresponsivo ao hormônio, resultando em concentrações de IGF-1 persistentemente baixas (NINDL et al., 2006).

Isso favorece a lipólise do tecido adiposo fazendo com que os NEFAs (ácidos graxos não esterificados - “livres”) fiquem disponíveis como fonte de energia. A

produção aumentada de GH, por sua vez, acaba tendo um efeito estimulante da gliconeogênese hepática, antagonizando a ação supressora de insulina e fornecendo aminoácidos do tecido muscular. Assim, o GH tem um efeito anti- insulina, aumentando a disponibilidade da glicose e dos NEFAs (KIRSCHNER; SUTTON, 1986).

Figura 5. Sistema dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), seus ligantes (IGFBP’s), e receptores (IGF-R).

O sistema consiste de dois fatores de crescimento (IGF-I e IGF II), de seis ligantes (IGFBP-1-6), e dois receptores (IGF-1R e IGF-2R). Ambos os IGFs se ligam a todos os seis IGFBP. A maioria dos efeitos fisiológicos do IGF são considerados após sua ligação com o IGF-1R. O IGF-2R é compatível com o receptor de manose-6-fosfato (6MP). Ambos os IGFs podem também ligar-se e ativar o receptor de insulina (IR). A insulina pode ligar-se ao IR, bem como como ao IGF-1R. Adaptado de Serum levels of insulin-like growth factor I and its binding proteins in health and disease (JUUL, 2003).

Figura 6. Influências reguladoras sobre a produção de IGF-I e sua ação.

O IGF-I circulante é sintetizado predominantemente no fígado. Na circulação ocorre principalmente (> 99%) ligado a complexos ternários (IGF-I/IGFBP-3/ALS). A pequena fração presente de IGF-I livre é considerado como biologicamente ativo e pode atravessar o endotélio capilar, onde se liga ao IGF-1R nos tecidos-alvo, resultando em ações anabólicas. O IGF-I é regulado principalmente pelo GH hipofisário, que se liga ao receptor do hormônio do crescimento (GHR) no fígado e aumenta a síntese hepática de IGF-I em circunstâncias fisiológicas. As citocinas influenciam na sinalização do IGF-I após sua ligação ao receptor. O IGF-I produzido localmente pode entrar na circulação, mas também podem atuar sobre a célula onde é produzido (ação autócrina) ou em células vizinhas (ação parácrina). Adaptado de Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and clinical nutrition (LIVINGSTONE, 2013).

A leptina é uma proteína composta por 167 aminoácidos, e possui uma estrutura semelhante às citocinas, do tipo interleucina-2, sendo produzida principalmente no tecido adiposo. É responsável pelo controle da ingestão alimentar, atuando em células neuronais do hipotálamo no sistema nervoso central. O principal papel da leptina no sistema nervoso central é na regulação da homeostase energética, onde age sobre os agentes anorexígenos e orexígenos para gerar um sinal de saciedade. Este hormônio pode ter papel importante também na regulação

da homeostase da glicose, excitabilidade neuronal, aprendizagem e memória e pode ser neuroprotetor em diversas situações entre elas a Doença de Alzheimer. Este mecanismo de ação em mamíferos promove a redução da ingestão alimentar e o aumento do gasto energético, além de regular a função neuroendócrina e o metabolismo da glicose e de gorduras (RESELAND et al., 2001).

Em roedores, há um aumento transitório das concentrações circulantes de leptina durante as duas primeiras semanas pós-natais que os picos em torno de 10 PND. Este aumento não afeta a ingestão de alimentos, mas em vez disso tem um papel crítico no desenvolvimento do cérebro (COTTRELL; MERCER; OZANNE, 2010). Na verdade, a leptina tem emergido como um fator-chave no desenvolvimento de sistemas neuroendócrinos do hipotálamo, e parece apresentar efeitos neurotróficos extra-hipotalâmicos importantes (VALERIO et al., 2006). Mais recentemente foi demonstrado que a administração de um antagonista de leptina no DPN 9 afeta drasticamente o desenvolvimento do hipotálamo no sexo feminino, aumentando os níveis de mRNA de BDNF (Brain-derived neurotrophic fator), CART (cocaine and amphetamine regulated transcript), nestina e vimentina, promovendo morte celular morte celular (MELA et al., 2012b).