Uma característica importante das células malignas é a sua capacidade de invadir tecidos normais vizinhos e se espalharem através do sangue e do sistema linfático para órgãos distantes através do processo de metástase. As células malignas têm várias características que as distinguem das células normais com a auto-suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a sinais de crescimento inibitório, evasão da morte celular programada (apoptose), potencial replicativo ilimitado, angiogênese, invasão tecidual e metástase (HANAHAN, WEINBERG, 2000).
O processo de invasividade descreve a habilidade dessas células de vencer barreiras anatômicas como a MB e o estroma intersticial. A infiltração das células tumorais através da MB é um passo crítico no crescimento tumoral e para que estas células sejam capazes de se espalhar elas devem dissociar-se da ligação e controle das células vizinhas e da matriz extracelular (MEC). A motilidade celular requerida para a invasão tumoral é coordenada através de um balanço entre os receptores de adesão celular e esta matriz (KALLURI, 2003).
A MEC é formada por uma rede complexa e intrincada de moléculas precisamente organizadas. Esta rede determina a arquitetura específica dos tecidos, fornece informações biológicas e substratos para a adesão e migração celular. Esta matriz se situa sob o epitélio e circunda as células do tecido conjuntivo, sendo secretada por fibroblastos e por algumas células especializadas como condrócitos e osteoblastos. Além dessas, os mastócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos também se encontram nesta matriz. As duas principais classes de macromoléculas que compõem a MEC são: 1) proteínas fibrosas de dois tipos funcionais: estrutural (colágeno e elastina) e adesiva (fibronectina, tenascina e laminina) e 2) proteoglicanos, proteínas covalentemente ligadas às cadeias de polissacarídeos chamados glicosaminoglicanos (GAGs) (ZIOBER et al., 2006).
Um estudo foi realizado por Raitz et al. (2003) para avaliar o papel da MEC na morfogênese e diferenciação celular dos TGS originados do ducto intercalado. Foram analisadas proteínas desta matriz usando a imuno-histoquímica em 34 casos de neoplasias de glândula salivar (adenoma pleomórfico, mioepitelioma, adenoma de células basais, adenocarcinoma polimorfo de baixo grau e carcinoma adenóide cístico). Os resultados demonstraram que a laminina e o colágeno tipo IV foram expressos em todos os tumores estudados, nas estruturas ductiformes, separando-as do estroma ou ao redor de aglomerados de células. Além destas duas proteínas, a fibronectina também foi evidenciada no estroma de todos os casos, especialmente no tipo mixóide dos APs, com exceção dos espaços pseudocísticos dos CACs que foram apenas delimitados por laminina e colágeno tipo IV. A tenascina foi evidenciada ao redor das estruturas tubulares, células periféricas e entre as células plasmocitóides dos APs, enquanto que no estroma esta proteína foi evidenciada principalmente no subtipo hialino. As proteínas da MEC também foram evidenciadas nos variados padrões do CAC. No padrão tubular, a laminina e o colágeno tipo IV foram expressos ao redor de estruturas tubulares e no estroma. No padrão cribriforme, estas duas proteínas foram evidenciadas delimitando os espaços pseudocísticos e difusamente no interior destes espaços. No padrão sólido todas as proteínas foram imunomarcadas, especialmente a tenascina. Esta proteína foi principalmente observada em tumores menos diferenciados e com alto grau de malignidade como os CACs sólidos.
Félix et al. (2004) analisaram a expressão imuno-histoquímica da tenascina em 63 casos de APs, 23 casos de carcinomas ex-adenomas pleomórficos e 10 casos de glândulas salivares normais usados como controles. A tenascina foi evidenciada ao redor dos ductos excretórios das glândulas salivares normais mas, não foi expressa na MB dos tumores benignos e malignos estudados. A expressão desta proteína foi estatisticamente significante no estroma fibrohialino (p<0,001). Porém, apenas um pequeno percentual de APs (25%) expressavam a tenascina em comparação com as áreas de tumor maligno e benigno dos carcinomas ex-adenomas (75% e 90%, respectivamente). Nos tumores malignos, diferença estatisticamente significante foi encontrada (p<0,001) quando comparada a freqüência de tenascina em torno das células neoplásicas de tumores com metástases (73%) e aqueles não metastatizantes (0%). Os autores concluíram que estes resultados suportam fortemente a hipótese de que a expressão da tenascina está envolvida nos mecanismos de transformação maligna dos APs bem como na progressão clínica da doença.
Bento et al. (2006) analisaram a expressão imuno-histoquímica da tenascina e fibronectina em 23 casos de AP de glândulas salivares. Todos os casos foram imunoreativos para a fibronectina mostrando forte expressão desta proteína nos estromas fibrosos e condróides. Uma fraca marcação foi evidenciada nos estromas hialinos e mixóides. A tenascina também foi mais fortemente expressa nos estromas fibrosos e condróides e moderadamente evidenciada nos estromas hialinos e mixóides. Os autores concluíram ainda que não houve uma diferença na expressão destas proteínas entre os TGS maior e menor.
A MEC é um compartimento dinâmico dessas moléculas e de vários fatores de crescimento e enzimas latentes, que afetam a ativação de célula para célula e as interações célula-matriz. A interação das células com a MEC é fundamental para o desenvolvimento normal e funcional dos organismos. Os processos de crescimento e migração celular são dependentes da remodelação da MEC que é regulada por um delicado equilíbrio entre a síntese e degradação de proteínas presentes nesta matriz. A degradação coordenada das macromoléculas da MEC é crucial para muitos processos biológicos. No entanto, a degradação excessiva de componentes desta matriz ocorre em processos patológicos como as feridas crônicas, arteriosclerose, artrite reumatóide, bem como na invasão e metástase tumoral (NAGASE et al., 2006; GILL, PARKS, 2008; NÖEL et al., 2008).
Compreender os mecanismos moleculares que envolvem a complexa interação entre as células tumorais e o estroma circundante representa um dos principais desafios na investigação do câncer. Evidências suportam a hipótese de que as MMPs mediam importantes mudanças no microambiente tumoral durante o processo de progressão dos tumores, assumindo um importante papel na comunicação molecular entre as células tumorais e o estroma (KESSENBROCK et al., 2010).