A NALYSIS OF F IRM V ALUATION AND I NVESTMENT L EVELS

A secreção hipofisária de GH está sob o controle de dois neuropeptídios do hipotálamo, o hormônio liberador de GH (GHRH) e o hormônio inibidor do GH (GIRH) reconhecido posteriormente como sendo a dopamina (TUGGLE; TRENKLE, 1996). Um mecanismo de feedback negativo ajuda a manter em equilíbrio da concentração de GH no organismo, logo, elevada taxa de GH na circulação promove redução dos estímulos à adenohipófise e/ou reduz a interação do mesmo com seus receptores teciduais, minimizando seus efeitos (BACHA, 2013).

Após a liberação de GH pela glândula hipófise, o mesmo se conjuga a proteína ligadora de GH (GHBP), identificada no soro de várias espécies (BAUMANN, 1994), que liga-se ao domínio extracelular do receptor hepático de GH (GHR). Demonstrou-se que a GHBP aumenta os efeitos do GH como promotor de crescimento in vivo, provavelmente através do aumento da meia- vida na circulação. Posteriormente, o GH é ligado a um receptor na membrana das células-alvo. Tais receptores são altamente expressos no fígado, mas também são encontradas em outros tecidos (SORENSEN et al., 1992). Membro da superfamília de receptores de citocinas, GHR é capaz de se associar e ativar a Janus quinase 2 (JAK2) que, por sua vez, ativa uma série de vias intracelulares (WOJCIK; POSTEL-VINAY, 1995).

Os mecanismos de ação do GH podem ser divididos em diretos e indiretos. O primeiro seria mediado pela cascata de sinalização intracelular gerada pela ligação do GH ao seu receptor na membrana plasmática. O segundo mecanismo seria intermediado pela regulação da síntese dos IGFs, sintetizados principalmente no fígado (BACHA, 2013). Os efeitos biológicos do GH são, em grande parte, mediados pela produção do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF I) no fígado e em tecidos periféricos (BOGUSZEWSKI, 2001). Parte dos efeitos do GH também é mediado pelo fator de crescimento semelhantes à insulina tipo II (IGF II), liberado em resposta ao GH nos tecidos alvos. Além da síntese hepática, a produção local de IGF I e

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IGF II tem também sido demonstrada em diversos outros tecidos e órgãos (RENAVILLE et al., 2002).

O GH é um hormônio polipeptídeo, com peso molecular de 22 quilodaltons (kDa) constituído por 191 aminoácidos (CASAGRANDE; CZEPIELEWSKI, 2007). O IGF-I é constituído por 70 aminoácidos e IGF-II por 67 aminoácidos, ambos polipeptídeos de cadeia simples com aproximadamente 7,5 kDa. O IGF-I e IGF-II apresentam homologia em 70% dos aminoácidos de suas cadeias, e uma homologia de 50% com a pró- insulina. A sequência de IGF-I é altamente conservada entre espécies, enquanto a de IGF-II difere entre as espécies (JONES; CLEMMONS, 1995).

As moléculas de IGF-I e IGF-II interagem com dois tipos de receptores, tipo I e II, que diferem na sua sequência de aminoácidos, estrutura secundária e especificidade de ligação-ligante (RAJARAM et al., 1997). O receptor tipo I tem uma estrutura heterotetramérica homóloga à do receptor de insulina e apresenta elevada afinidade para o IGF-I. O receptor de tipo II é idêntico ao receptor da nanose 6-fosfato cátion-independente, com uma afinidade muito fraca para o IGF-I e nenhuma afinidade para a insulina.

Os IGFs estão presentes em todos os fluidos biológicos, estando 95 a 99% ligados a uma família de seis proteínas estruturais ligadoras de fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFBPs) (RAJARAM et al., 1997). Em adultos, a maior parte das proteínas de ligação das IGFs está presente em um complexo de 150 kDa que contém a IGFBP-3 (45-50 kDa) e uma proteína adicional de 85 kDa conhecida como subunidade ácido-lábil. As IGFBPs diferem nas funções e afinidade para o IGF-I e IGF-II. Além de servir como proteínas transportadoras, há uma crescente evidência de que as IGFBPs agem como potencializadoras ou moduladoras de várias atividades fisiológicas complexas das IGFs.

Tratamentos com GH exógeno em vacas leiteiras em lactação, independentemente da fase de lactação e modo de administração, aumentam consideravelmente as concentrações de GH plasmático em até cinco vezes. Utilizando-se de um sistema de detecção eletroquímioluminescente (ECL) e

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anticorpos monoclonais, verificou-se que as concentrações de GH no leite foram significativamente mais elevadas (P <0,05) em animais tratados quando comparados ao grupo controle (BERTOZZI et al., 2001).

Os efeitos fisiológicos e metabólicos do GH em animais de produção foram bastante documentados (CHILLIARD et al., 2001; LOUVEAU; BONNEAU, 2001). A eficiência alimentar pode ser melhorada com a administração de GH (CHILLIARD et al., 2001). O GH leva a um aumento da lipólise, aumento da síntese de proteínas agregado a diminuição da degradação de proteínas, bem como, promove um incremento de proteína no organismo, fundamental para o crescimento (RENAVILLE et al., 2002).

O GH tem ação antagonista direta aos efeitos provocados pela insulina sendo hiperglicemiante, diminuindo a utilização e oxidação de glicose pelos tecidos (AIRES, 1991; GHANAAT; TAYEK, 2005), favorecendo a utilização de ácidos graxos no tecido adiposo e na musculatura esquelética e cardíaca e produção de glicose pelo fígado (GANONG, 1991; GHANAAT; TAYEK, 2005; PELL, 1990). O GH é caracterizado como um hormônio “diabetogênico”, pois aumenta a concentração de glicose circulante e estimula a liberação de mais insulina para manter a glicemia adequada (CRUZAT et al., 2008; PELL,1990). Os IGFs apresentam ações semelhantes à insulina em alguns tecidos, importante atividade insulínica, aumentando a oxidação da glicose em adipócitos (AIRES, 1991). Nesta situação a insulina é liberada, pois as células ficam saturadas de glicogênio e o excesso de glicose no sangue estimula a secreção de insulina, e a hiperglicemia pode ser desenvolvida devido a um excesso de tamponamento pelo IGFBP-1 nos IGFs livres (ROTUNNO; ZAIA, 2001). Tanto a insulina quanto o IGF-I parecem concorrer para manter normais os valores de glicose no sangue. O IGF-I auxilia na homeostase da glicose favorecendo seu transporte para dentro das células, durante o jejum e na ausência de insulina (NYOMBA et al., 1997). A ação hipoglicemiante da insulina pode ser impedida pela ação do GH, resultando num quadro de resistência à insulina com menor captação da glicose pelas células musculares e adiposas e estimulação da gliconeogênese hepática (BERNE; LEVY, 1990;

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ROTUNNO; ZAIA, 2001). A ação diabetogênica do GH é apontada como uma das maiores limitações ao uso crônico de altas doses de GH, pois pode provocar hiperglicemia, fator de risco para diversas complicações cardiovasculares (ADAMS, 2000; BORST, 2004).

O GH também é considerado um hormônio “anabólico”, pois promove um balanço proteico positivo (FRYBURG et al., 1991), aumento na quantidade de massa muscular (MACHIDA; BOOTH, 2004) e liberação de IGF-1 (ADAMS, 2000), o qual está envolvido na estimulação do processo hipertrófico muscular (CHEN et al., 2005; MACHIDA; BOOTH, 2004). Os efeitos do GH no metabolismo proteico dependem da interação entre o GH, as IGFs e os substratos, em especial, as proteínas (CRUZAT et al., 2008; RENNIE, 2003), aumentando transporte e a concentração no interior da célula da maioria dos aminoácidos. O GH estimula a síntese proteica celular, pois aumenta a transcrição de RNA que, consequentemente, eleva a síntese, por meio dos ribossomos, de novas proteínas na célula (GUYTON; HALL, 2006; MEDEIROS; SOUSA, 2008). O GH também desfavorece o catabolismo proteico e de aminoácidos (GUYTON; HALL, 2006; MEDEIROS; SOUSA, 2008.) diminuindo o seu uso como fonte de energia. Também está bem estabelecido que o GH exógeno aumente a massa muscular e diminui o conteúdo lipídico da carcaça (CHILLIARD et al., 2001; LOUVEAU; BONNEAU, 2001). Estas mudanças envolvem pelo menos um aumento na síntese de proteínas em animais alimentados com um nível adequado de proteínas. Assim, o tratamento com GH cria um estado de balanço positivo de nitrogênio, aumentando a retenção de nitrogênio e diminuindo o catabolismo proteico. Além disso, proteínas musculares podem ser mobilizadas, mas de forma limitada, porque a administração de GH diminui oxidação de aminoácidos e a excreção de nitrogênio urinário, o que explica o aumento em deposição de proteína em animais em crescimento (CHILLIARD et al., 2001).

Nos tecidos, o GH aumenta a conversão de ácidos graxos em acetil- CoA, sendo este utilizado para a produção de energia e, assim, favorecendo a utilização da gordura para a produção de energia (BERNE; LEVY, 1990). O GH

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mobiliza grandes quantidades de AGL, do tecido adiposo, para suprir a maior parte das necessidades energéticas das células (GUYTON, 1982; ROTUNNO; ZAIA, 2001). O tratamento com GH estimula a lipólise, elevando as concentrações circulantes de ácidos graxos livres (AGL), aumentando a capacidade do organismo de responder a estímulos lipolíticos e reduzindo a oxidação de glicose no tecido adiposo em suínos, ovinos e bovinos (BREIER, 1999; CHILLIARD et al., 2001; LOUVEAU; BONNEAU, 2001). A redução da deposição de lipídios resulta da diminuição na taxa de lipogênese in vivo (DUNSHEA et al., 1992) e in vitro (LOUVEAU; BONNEAU, 2001; WANG et al., 1999) e de um decréscimo na expressão de RNAm e atividades de várias enzimas lipogênicas (LOUVEAU; BONNEAU, 2001; WANG et al., 1999). Além disso, administração de GH em bovinos e suínos diminui bruscamente a quantidade de RNAm da lipoproteína lipase e estearoil-CoA desnaturase no tecido adiposo (BESWICK; KENNELY, 2000; WANG et al., 1999).

Nas vacas em lactação, a administração de GH é caracterizada por um aumento no teor de ácidos graxos não esterificados (NEFA) na circulação, resultante da lipomobilização. A administração de GH também eleva as concentrações de insulina e glicose no plasma (CHILLIARD et al., 2001; LOUVEAU; BONNEAU, 2001).

A administração de GH aumentou as concentrações de IGF-I no plasma em quase quatro vezes 48 horas pós-injeção, atingiu seu pico máximo 10 dias após a aplicação, permanecendo elevada até o 14o dia pós-aplicação quando comparada às vacas tratadas com placebo (BERTOZZI et al., 2001). Como observado em cordeiros, o tratamento crônico com GH leva a um aumento dose-dependente no número de GHR com alta afinidade hepática e a autorregulação do GHR. A estimulação do GH em mecanismos pós-receptores pode levar a um aumento da síntese do IGF-I e um aumento nas concentrações plasmáticas (BREIER et al., 1994; SÉVE et al., 1993). Este aumento de IGF-I no soro é acompanhada por um aumento de aproximadamente 140% na abundância de RNAm de IGF-I no fígado (VANDERKOOI et al., 1995). A regulação da síntese de IGF-I, em grande

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parte, é devido ao nível de abundância de RNAm (SÉVE et al., 1993), evidenciando que o aumento da síntese de IGF-I no fígado é, em grande parte, responsável pelo aumento na concentração de IGF-I no soro de animais tratados com GH.

No entanto, em vacas leiteiras, a resposta de IGF-I circulante às injeções de GH é maior no fim da lactação ou após a secagem do que no início da lactação, quando as vacas têm um grande balanço energético negativo (CHILLIARD et al., 2001).

Utilizando-se da técnica de Western Blotting, observou-se que os tratamentos com GH aumentam a quantidade de IGFBP-3 no soro em aproximadamente 60% e diminuem a quantidade de IGFBP-2 em 25% (BERTOZZI et al., 2001). Estes resultados permitem sugerir que a relação calculada de IGFBP-3/IGFBP-2 é drasticamente alterada pelo tratamento com GH, e amplifica diferenças significativas entre os animais tratados e não tratados (BERTOZZI et al., 2001).

2.4 Efeitos da somatotropina recombinante bovina na performance reprodutiva