A recuperação do sistema imunológico do indivíduo infectado pelo HIV-1 pode ser alcançada pela supressão da replicação viral por meio do tratamento antirretroviral. Com a expansão do número de classes de ARV, também chamadas drogas de resgate, a supressão da replicação viral deve ser completa não somente em indivíduos elegíveis ao tratamento, mas também para aqueles que falharam a esquemas terapêuticos prévios. A presença de mutações de resistência primária para estas drogas de resgate poderia levar a uma resposta subótima em indivíduos em falha.
Assim como nos estudos TORO 1 e TORO 2, nossos resultados demonstraram o benefício do T20 na semana 24 (seis meses) com redução da carga viral para níveis indetectáveis e aumento da contagem de células T CD4+. No TORO 2 houve a diminuição da carga viral para níveis abaixo de 400 cópias/mL após 113 dias (3,7 meses aproximadamente) no grupo tratado com T20, enquanto que em nossos achados verificamos a diminuição para níveis abaixo de 50 cópias/mL (Lalezari, Henry et al., 2003; Lazzarin, Clotet et al., 2003).
Em nosso estudo, ficou evidente a recuperação do sistema imunológico, com ganho acima de 50 células/mL nos primeiros seis meses na maioria dos pacientes, mas que não foi suficiente para retirar estes indivíduos de uma faixa de risco de desenvolvimento de doenças oportunistas. Desta forma, nosso estudo corroborou outros que demonstraram a importância de iniciar tratamento ou realizar resgate quando os linfócitos T CD4+ estão acima de 350 células/mm3 (Sabin e Phillips, 2009).
A mutação N42D/T é descrita por alguns autores como causadora de resistência (Carmona, Perez-Alvarez et al., 2005; Razzolini, Vicenti et al., 2007;
Yamamoto, Tsunetsugu-Yokota et al., 2009). A N42S, observada em nosso estudo
em dois pacientes é relacionada com diminuição da susceptibilidade da droga. Apesar disso, somente um desses pacientes não respondeu ao tratamento e sem obtenção de melhora do sistema imunológico.
Modificações nos aminoácidos das regiões HR1 e HR2 podem estar relacionadas com resistência a droga. Alguns autores evidenciaram que a região HR2 possui uma maior frequência de polimorfismos com relação a HR1, sendo este
fato também observado em nosso estudo (Xu, Pozniak et al., 2005; D'arrigo,
Ciccozzi et al., 2007; Eshleman, Hudelson et al., 2007; Teixeira, Sa-Filho et al.,
2009).
Si-Mohamed et al, 2007 verificaram que a mutação S129N está
relacionada à falha virologica e em nossos achados foi observada em um dos pacientes após 12 meses de tratamento.
A associação entre as mutações E137K e N43D está relacionada a interação entre as regiões HR1 e HR2 no momento do evento de fusão (Bai, Wilson
et al., 2008). Em contrapartida verificamos a presença da E137K sem a presença da
N43D e que causou resistência.
A mutação S138A também descrita como causadora de falha virológica em associação com a N43D, não foi encontrada em nosso estudo (Xu, Pozniak et al., 2005). Por outro lado, verificamos que a presença da mutação S138T como
mutação de resistência primaria até 12 meses após o tratamento e sem associação com a N43D foi suficiente para a falta de resposta. Um estudo realizado por Izumi et al, 2009 utilizando técnica de mutação sitio-dirigida, mostrou que a troca S138T
(Serina pela Treonina) diminuiu a atividade da droga. Especulamos que esta substituição não foi suficiente para modificar a posição 43, mas isoladamente causou resistência. Podemos sugerir que a presença da mutação primária S138T sem a alteração em posições importantes na HR1 (aminoácidos 36-45) foi suficiente para um paciente não responder ao tratamento com T20 ao longo de 9 meses. Este paciente também apresentou o vírus HIV com tropismo X4, que pode ter contribuído para a ausência da resposta, por ocorrer depleção dos linfócitos T CD4+.
Para haver mudanças conformacionais eficientes no evento de fusão e entrada do vírus na célula, é necessário ocorrer interações entre o receptor celular CD4, a gp120, correceptores celulares (R5 e/ou X4) e a gp41. Derdeyn et al, em
2000, verificaram “in vitro” que a especificidade dos correceptores celulares definida
pela região V3 da gp120 viral, modula a inibição do T20. Em outro estudo os mesmos autores verificaram que foi necessário maiores concentrações de T20 para a inibição do vírus com tropismo por cepas CCR5 (Derdeyn, Decker et al., 2001).
Para tentar correlacionar as mutações encontradas na gp41 com o tropismo, analisamos as modificações na região V3 do envelope viral.
Em relação ao tropismo, 38,47% dos pacientes que estudamos apresentaram correceptor CXCR4 após alguns anos de infecção e múltiplos
esquemas HAART. Este resultado mostra concordância com a literatura, que descreve esta taxa média em aproximadamente 50% (De Jong, Goudsmit et al.,
1992; Fouchier, Groenink et al., 1992; Fouchier, Brouwer et al., 1995).
Com o intuito de se verificar como a variável respondedor, presença do correceptor X4 e diferentes mutações na região V3 se associam, realizamos a análise por agrupamento hierárquico (HCA) segundo Romesburg, 2004. Em nossa análise, obtivemos estas variáveis com maior similaridade e de acordo com Moita- Neto, 2005, quando há similaridade entre duas variáveis isto aponta forte correlação entre elas dentro do conjunto de dados estudado.
Apesar de “in vitro” ser necessário altas concentrações de T20 para inibir
vírus com tropismo R5, como demonstrado por Derdeyn et al, 2000, nosso achados
mostraram uma forte associação entre os indivíduos respondedores e o genótipo R5. Além disso, tivemos entre os respondedores indivíduos com genótipo X4, que é descrito como causador de perda de linfócitos T CD4+ e progressão rápida para doença.
Concluímos que o tropismo dos vírus HIV-1 na maioria dos indivíduos que responderam ao tratamento com T20 está fortemente associado com o perfil R5, que não causa progressão rápida para doença. A carga viral teve queda para níveis indetectáveis nos primeiros 6 meses, com ganho de células do sistema imunológico sustentado por 12 meses. O uso do T20 com terapia otimizada trouxe uma recuperação imunológica em curto intervalo de tempo. Isto mostra a necessidade de iniciar o tratamento de resgate com contagens de TCD4+ acima de 200 células/mm3 para que haja recuperação do sistema imunológico efetiva.
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