Os sais de guanidínio são uma classe de sais de catião orgânico que, apesar das semelhanças relativamente a outros sais de catiões orgânicos como os sais de imidazólio (possuindo baixa volatilidade e possibilidade de constituir sais líquidos à temperatura ambiente), possuem
características particulares como elevadas estabilidades, resultado da possibilidade de deslocalizar carga positiva do catião por quatro átomos distintos:
Figura II.5: As quatro possíveis estruturas de ressonância de um catião guanidínio.
Por outro lado os catiões guanidínio possuem uma geometria planar em Y, tal como seis posições (R1-R6) com a possibilidade de estarem protonadas ou substituídas, sendo possível modelar a
basicidade e interacção por pontes de hidrogénio com determinadas estruturas.
Mas não só a basicidade nem o número de pontos com capacidade de formar pontes de hidrogénio podem ser modelados pela natureza e número dos grupos substituintes, outras propriedades como o ponto de fusão, densidade, condutividade, viscosidade são influenciadas de forma significativa pela estrutura do sal de guanidínio. Formas mais simples da estrutura de um catião guanidínio são aquelas em que parte ou a totalidade dos seus grupos substituintes são protões sendo estas consideradas bases muito fortes (pKa entre 12-13).39 Na natureza a estrutura de guanidínio está
presente no aminoácido arginina:
Figura II.6: Estrutura do aminoácido arginina.
Devido à capacidade de interacção por pontes de hidrogénio da estrutura de guanidínio, o aminoácido arginina é grandemente responsável pelo folding proteico, nomeadamente na formação de hélices α, mas não só, desempenha também papel relevante em centros activos enzimáticos como é o caso da carbopeptidase A, creatino cinase, fumarato redutase e malato desidrogenase. Esta estrutura tem também um papel relevante no controlo da informação, replicação e protecção do ADN através da interacções por pontes de hidrogénio entre o grupo guanidínio da arginina proteica e as cadeias fosfodiéster do DNA. 39 Tendo em conta estas propriedades únicas da unidade de guanidínio, sais baseados nesta unidade podem ter diversas aplicações, sendo talvez a mais imediata o seu uso em reconhecimento molecular, como é o caso de oxoaniões:
Figura II.7: Representação da peculiar interacção entre unidade guanidínio e carboxilatos.
Mais concretamente, sais de guanidínio são usados no reconhecimento de fosfatos, fosfodiésteres, carboxilatos (Figura II.7), sulfatos e nitratos.39 Propriedades como densidades moderadamente elevadas, baixas volatilidades fazem destes sais compostos com grande potencial para serem usados como compostos energéticos. Foram sintetizados nitratos e percloratos de guanidínios cíclicos e acíclicos apresentando alguns elevadas entalpias de formação,40 sendo alguns destes compostos considerados líquidos iónicos. No campo dos materiais, foi descrito o uso de um sal de guanidínio, baseado no anião de tricianometano, como meio electrólito para a obtenção de células solares.41 Ao nível dos cristais líquidos, foram descritos sulfonatos de guanidínio,24,25 apresentando fases esméticas.
Ao nível da síntese orgânica, sais tetra-alquildimetilguanidínio foram referidos no ano de 2003 por Mateus et al,42 como uma nova geração de líquidos iónicos possuindo características de estabilidade, solubilidade e densidade complementares às dos amplamente estudados sais de imidazólio. A partir daí a aplicação de sais de guanidínio como meio reaccional e catalisador em reacções várias não parou de aumentar, constituindo uma mais valia em termos de rendimento, velocidade de reacção, selectividade, já para não falar no aspecto da sustentabilidade. Em 2004, Xie et al43 usaram um guanidínio cíclico tanto como meio reaccional como catalisador de transferência de fase na oxidação selectiva de álcoois benzílicos em sistema bifásico (H2O/LI), usando hipoclorito de
sódio como agente oxidante. Os rendimentos e selectividades foram consideravelmente superiores aos métodos utilizando solvente orgânico volátil e catalisador de transferência de fase ou usando exclusivamente sal de imidazólio. Em 2005, Xie et al44 descreveram o uso de cloretos de hexabutilguanidínio em reacção de fixação de CO2 por parte de epóxidos (Esquema II.8).
Esquema II.8: Reacção de fixação de CO2 por parte de epóxidos 43, catalisada pelo sal de
Neste caso o sal de guanidínio participa nesta reacção como catalisador na abertura do epóxido, abrindo este pelo lado menos substituído. A reacção processa-se com elevada selectividade, rendimentos muito elevados, e tempos de reacção curtos podendo ser reciclado 5 vezes sem perda significativa de actividade catalítica, não sendo necessário utilizar solvente.
Em 2006, Li et al45 usaram um guanidínio, penta-alquilado, em reacção de Heck, actuando como meio reaccional polar, como base e ligando de Pd(II), resultando em rendimentos elevados, tempos de reacção curtos, selectividades elevadas, sendo ainda um meio que é possível reutilizar até 5 vezes, conduzindo ainda a uma redução do Paládio utilizado (até 0,01 mol %) sem perda significativa de actividade catalítica. Ainda em 2006, Zhu et al46 usou sais de tetrametilguanidínio como catalisadores em reacção de aldol de aldeído aromático e cetona assimétrica, activando, na forma de enamina, cetona assimétrica, favorecendo rendimento e selectividade de ataque nucleofílico ao aldeído pelo lado mais substituído da cetona. Já em 2007, Xin et al47 usaram sal de guanidínio cíclico como meio reaccional em condensação de Knoevenagel, sendo um meio robusto, conduzindo a elevados rendimentos e tempos de reacção extremamente curtos para uma variedade considerável de substratos. A possibilidade de reciclar este meio até seis vezes sem perda significativa de actividade catalítica é uma mais valia adicional. Sais de guanidínio foram ainda utilizados em substituição nucleofílica de haletos de alquilo, reacção de Mannich, reacção de Henry,47 hidrogenação, hidroformilação48 e dihidroxilação de Sharpless assimétrica,49 sendo ainda utilizados como meios indutores de quiralidade em reacções inserção assimétrica de C-H catalisada por Rh(II) para formação γ-lactama e dihidroxilação de Sharpless assimétrica, com valores de excesso enantiomérico para ambas as reacções50 comparáveis em relação a valores de referência.
Relativamente à síntese de sais de guanidínio estão referenciados muitos métodos complementares com complexidade variável, associada ao número de substituintes distintos que se pretende que a unidade guanidínio tenha. Em 1984, Kantlehner et al51 propõe método de síntese partindo de uma ureia 46 (Esquema II.9):
O N N R1 R2 R3 R4 O Cl Cl Cl N N -CO2 R1 R2 R3 R4 46 47 48 NHR5R6 N N N R5 R6 R1 R2 R3 R4 Cl NEt3 49 Cl O P Cl ClCl 50 Alternativas a 47: O O Cl Cl 51
Esquema II.9: Método de síntese de sal de guanidínio 49 a partir de ureia 46.
No primeiro passo desta síntese a ureia 46 reage com fosgénio 47 resultando o sal 48 que na presença de uma amina secundária e base trietilamina irá resultar o sal de guanidínio 49, este método de síntese permite a obtenção de uma grande variedade de sais de guanidínio, tendo em conta a possibilidade de variar os grupos R1, R2, R3, R4 da ureia 46 e R5, R6 na amina secundária utilizada.
Existem variações deste método usando no primeiro passo de síntese o oxicloreto de fósforo43 50 ou cloreto de oxalilo52 51. Noutro método52 de síntese parte-se de uma tioureia 52, que é metilada na presença de dimetilsulfato 53 resultando no sal 54, que na presença de dimetilamina irá resultar o sal de guanidínio 55 no segundo passo reaccional (Esquema II.10).
Variação deste método consiste na utilização de uma amina primária que ao reagir com os sais 48 ou 54 irá resultar numa guanidina pentassubstituída que pode posteriormente ser alquilada por um haleto de alquilo ou outro agente alquilante, havendo assim um maior potencial na obtenção de guanidínio com maior variabilidade de cadeias R1-R6. Um novo método de síntese52 consiste no uso
de anidrido tríflico 56 que reage com ureias 46, resultando no sal 57, que na presença de amina secundária resultará no triflato de guanidínio 58 no segundo passo reaccional (Esquema II.11).
Esquema II.11: Esquema de síntese de triflato de guanidínio 58, usando anidrido tríflico 56 e amina secundária.
Esquema II.12: Esquema de síntese de um sal de guanidínio 64 a partir do tiocianato de potássio 59.
Noutro método de síntese,53 partindo do tiocianato de potássio, um substrato muito simples, é possível obter um sal de guanidínio 64 (Esquema II.12), para tal o tiocianato de potássio é activado na presença de um electrófilo para dar o composto 60, que no segundo passo reaccional, na presença de amina primária, irá resultar a tioureia 61. Esta tioureia depois de ser activada pela, 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida 62 é colocada a reagir com amina primária, resultando na guanidina protegida 63, tudo isto no terceiro passo reaccional. No quarto passo reaccional a guanidina
63 é desprotegida na presença de brometo de trimetilsililo 68 e metanol para dar origem ao brometo
de guanidínio 64. No terceiro passo reaccional, em vez de usar a carbodiimida 62, é possível usar como agente activador o reagente de Sanger54 65, o reagente de Mukayama 66,55 ou o cloreto de mercúrio 67.56 Um outro método descrito,57 consiste na alquilação de uma guanidina protegida com Boc ou Cbz. Essa alquilação é feita com um álcool, nomeadamente quiral, segundo o protocolo de Mitsunobu. Nesta síntese o álcool é activado através do composto azo 71 e a trifenilfosfina 72, sendo assim usado como agente alquilante, esta é uma reacção muito selectiva para alquilação no azoto protegido com Boc ou Cbz para a obtenção da guanidina 73 (Esquema II.13), que facilmente pode ser protonada ou alquilada para obtenção do correspondente sal de guanidínio. Esta é uma forma de introduzir quiralidade num guanidínio.
N HN NH2 HO H R1 R2 R 69 70 N N O O R3O OR3 PPh3 71 72 N N NH2 R H R1 R2 73 R: O O Boc ou O O Cbz +
Esquema II.13: Esquema de alquilação de uma guanidina protegida 69 com um álcool 70 usando o protocolo de Mitsunobu.
Um método bastante atractivo,42,58 pela sua simplicidade (um passo reaccional), e pela possibilidade de, a partir de reagentes relativamente simples poder preparar uma grande variedade de sais de guanidínio, consiste na reacção de sais de N,N-dialquilfosgeniminio 74, na presença de diamina 75 ou 2 equivalentes de uma amina secundária 77. Desta reacção resultam os cloretos de guanidínio 76 e 78 (Esquema II.14). Os cloretos de N,N-dialquilfosgeniminio 74, nomeadamente o cloreto de N,N-dimetilfosgeniminio, são muito reactivos sendo manipulados a baixas temperaturas e
sob atmosfera de azoto. Este foi o método de síntese utilizado ao longo deste trabalho para obtenção de novos sais de guanidínio com propriedades físico-químicas pretendidas.
Esquema II.14: Método simples de síntese de sais de guanidínio 76 e 78 a partir de cloreto de
N,N-dialquilfosgeniminio 74.
Muitos dos sais obtidos por este método de síntese são cloretos ou brometos. Para a obtenção de uma maior variedade de sais de guanidínio, normalmente procede-se à troca de anião tal como descrito anteriormente para sais de imidazólio, usando para tal sais de metais alcalinos, sais de prata ou ácidos.
Depois de descritos os principais métodos de síntese de sais de guanidínio é de referir ainda uma característica particular destes sais, a ter em conta na hora de identificar o guanidínio sintetizado, nomeadamente em espectros de 1H-RMN. No caso das cadeias substituintes, ligadas ao mesmo átomo de azoto da unidade guanidínio, serem diferentes, há a possibilidade de isomerismo E/Z à volta da ligação dupla parcial do iminio (Figura II.8).
Figura II.8: Isomeria E/Z num sal de guanidínio.
Esta observação é válida se R1, R2 são diferentes de R3, R4. Neste caso o espectro de 1H-RMN