Matavfall

O processo complexo de adaptação fisiopatológica das aurículas à actividade fibrilhatória envolve aspectos funcionais e estruturais e tem sido designado por remodelagem desde a sua

descrição por Wijffels e colaboradores (Wijffels et al, 1995). Num modelo experimental de FA mantida com pacing de alta frequência, estes autores demonstraram que após vários períodos de arritmia de curta duração, os ciclos dos electrogramas auriculares durante a FA e os PRE podiam ser encurtados de modo reprodutível, com efeitos evidentes após 24 horas de estimulação, atingindo a máxima redução da refractariedade auricular dois dias após o início da arritmia e permitindo que 90% dos animais apresentassem FA persistente decorridas 2-3 semanas. Na mesma altura, outro grupo concluia que o pacing auricular rápido ou a manutenção de FA causava uma redução no PRE auricular em cerca de 15% (Morillo et al, 1995). Entretanto, trabalhos com registo do potencial de acção em células auriculares de modelos animais e no Homem, permitiram identificar a redução das correntes iónicas do cálcio (ICa), do sódio (INa) e do

potássio (ITO) com o pacing auricular rápido, condicionando alterações na morfologia e duração

do potencial de acção e redução dos PRE (Yue et al, 1997; Bosch et al, 1999; Bosch & Nattel, 2002). A novidade deste conceito decorria do facto da FA ser responsável pelas alterações das correntes iónicas e propriedades electrofisiológicas, criando as condições para se auto-perpetuar (AF begets AF) (Wijffels et al, 1995).

São vários os mecanismos que podem contribuir para aumentar a actividade ectópica e circuitos de reentrada no processo de remodelagem auricular. Assim, há evidência do aumento da actividade focal ectópica, possivelmente relacionada com pós-potenciais associados a modificações no cálcio intracelular, (Zhou et al, 2002) e à diminuição da corrente de influxo do sódio que poderá perturbar a velocidade de condução de modo não uniforme (Zhang et al, 2005; Nattel et al, 2007). As modificações nos canais de cálcio, devidas à frequência auricular elevada durante os periodos de FA, levam ao aumento do cálcio intracelular para protecção do miócito e têm sido aceites como um dos factores mais importantes na remodelagem eléctrica (Tieleman et al, 1997; Brundel et al, 2002). Estão incluídos nestes mecanismos de remodelagem o aumento da actividade IK1, a diminuição da actividade da corrente ICaL e da síntese do RNAm envolvendo

as proteínas dos canais iónicos e das conexinas, podendo influenciar as propriedades electrofisiológicas das auriculas (Brundel et al, 2001; Nao et al, 2003; Dobrev et al, 2005; Gollob 2008), nomeadamente condicionando o encurtamento do potencial de acção (Daoud et al, 1996; Fareh et al, 1998; Neuberger et al, 2006) e dos PRE auriculares (Nattel, 2002; Gaborit et al, 2005) (figuras 5 e 6). As correntes de potássio IK1, ITO, IKsus, IKur, IKATP, e IKACh, que têm um papel

relevante no potencial de repouso e na repolarização, estão também alteradas, admitindo-se a possibilidade de influenciarem a manutenção da arritmia (Zhang et al, 2005; Choen & Naccarelli, 2008; Voigt et al, 2008). Outros estudos mostraram, também, a redução da corrente IKACh que

interfere no potencial de repouso e na excitabilidade celular e que é mais intensa nas VP (Ehrlich et al, 2004) e das correntes ITO, IKsus, IKur e IKATP que podem influenciar a morfologia do potencial

de acção, estando a última implicada nas alterações electrofisiológicas relacionadas com a isquémia auricular (Van Wagoner, 2003; Zhang et al, 2005; Wu et al, 2005, Nattel et al, 2008; Ehrlich JR, 2008). No entanto, um estudo envolvendo a corrente Ip (bomba sódio-potássio) não

mostrou diferenças na FA (Workman et al, 2008).

Figura 5– Representação esquemática mostrando as diferenças na duração e morfologia dos potenciais de acção registados durante pacing auricular rápido a 0.5, 1, 2 e 4Hz num indíviduo sem história de FA (à esquerda) e num doente com FAP (à direita). mV=milivolts;

Figura 6 – Representação dos mecanismos moleculares subjacentes à remodelagem auricular. A sobrecarga de Ca2+ resultante de FA condiciona diminuição da corrente ICaL e da expressão proteíca dos canais iónicos e conexinas, em particular Cx40. A inactivação ICaL causa diminuição da duração do potencial de acção, dos PRE e do comprimento de onda no tecido auricular, favorecendo circuitos de reentrada mais pequenos e em maior número. PA=potencial de acção;; WL=comprimento de onda (“wavelength”) (adaptado de

Nattel et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008 ; 1:62-73).

Algumas observações têm considerado a hipótese da própria FA condicionar remodelagem a nível molecular (Nao et al, 2003; Dobrev et al, 2005; Gollob 2008). A diminuição significativa da corrente de Ca2+ _{do tipo L (I}

CaL) e da corrente transitória de saída de potássio (ITO), observada na

sequência de remodelagem eléctrica induzida com pacing auricular rápido no modelo do cão é explicada pela redução dos níveis de proteínas dos canais (Brundel et al, 2002). Doentes com FA persistente têm mostrado uma redução do gene Ca2+_{-ATPase sarcoplasmático (Lai et al,}

1999) e do RNAm, e expressão dos genes de diversos canais de potássio (Brundel et al, 2002). A

diminuição da corrente ITO é acompanhada da redução da expressão proteíca e do RNA

mensageiro das subunidade Kv4.3 que forma o canal iónico (Nattel et al, 2008). O influxo do potássio depende da corrente IK1, que é formada por subunidades Kir2, cuja expressão ao nível

proteíca das subunidades do canal iónico subjacente à corrente IKACh diminui em doentes com

FA, enquanto que o aumento da actividade da corrente IKACh,c, que promove a FA no contexto da

remodelagem auricular, se deve à fosforilação da proteína quinase C (Voigt et al, 2008; Nattel et al, 2008). Também foram documentadas alterações da expressão do canal de sódio a nível do RNA mensageiro e da Cx40 contribuindo para alterações da condução eléctrica auricular na FA (Brundel et al, 2001; Gollob et al, 2006).

Em resposta à FA e ao pacing auricular rápido ocorrem também alterações na função e estrutura mitocondrial que contribuem para aumentar o stress oxidativo que, por sua vez, pode influenciar a actividade de diferentes canais de potássio, envolvendo-se também nos fenómenos de remodelagem (Dudley et al, 2005; Van Wagoner, 2008). A expressão do glutatião endógeno, potente antioxidante que protege as células dos radicais livres de oxigénio, está diminuida em doentes com FA submetidos a cirurgia cardíaca (Carnes et al, 2007). Além disso, o stress oxidativo pode induzir inflamação e em conjunto contribuirem para a remodelagem estrutural através da proliferação de fibroblastos, fibrose intersticial, acumulação de colagénio, dilatação e hipertrofia (Burashnikov A, 2008). A relevância clínica desta interacção complexa “stress oxidativo-inflamação” na fisiopatologia da FA permanece por definir. As perturbações da condução no tecido auricular em resultado da remodelagem eléctrica parecem envolver o aparecimento de mais áreas dispersas de fibrose e também anomalias na comunicação intercelular por alterações da quantidade, distribuição e função das conexinas (Gaspo et al, 1997; Luo et al, 2007; Duffy & Wit, 2008).

No caso de se verificar manutenção da arritmia, o fenómeno da remodelagem é progressivo, tornando a conversão a ritmo sinusal tanto mais difícil quanto maior a duração da FA e contribuindo significativamente na evolução de FAP para as formas persistente e permanente (Choen & Naccarelli, 2008). Quando se restabelece o ritmo sinusal, há uma tendência para reverter gradualmente todo o processo, podendo ocorrer normalização do meio electrofisiológico quando o ritmo sinusal se mantem estável (remodelagem inversa) (Everett TH et al, 2000). No

entanto, a normalização da actividade auricular pode obter-se 24 horas após cardioversão, quando o período de FA foi inferior a 2 semanas, ou depois de 1 mês, nos casos de FA com duração superior a 6 semanas (Manning et al, 1994).

Além das modificações nas correntes iónicas transmembranares a remodelagem auricular devida à FA mantida leva a que ocorram alterações estruturais e contrácteis do tecido cardíaco, com perda de contractilidade, risco de formação de trombos, alteração da arquitectura celular, dilatação e fibrose das aurículas (remodelagem estrutural) (Van Gelder et al, 2006; Everett & Olgin, 2007). Os factores que contribuem para a remodelagem estrutural incluem a angiotensina II, que favorece a hipertrofia do miócitos e a formação de fibrose, e a sobrecarga hemodinâmica, que promove a activação de metaloproteinases da matriz com dilatação auricular e fibrose intersticial, particularmente no contexto de hipertensão arterial, disfunção valvular e/ou insuficiência cardíaca (Van Wagoner, 2008).

A dilatação auricular aumenta a superfície de tecido auricular capaz de acomodar circuitos de reentrada, tornando-se um marcador determinante do número de ondas de activação e, consequentemente, da manutenção da FA (Nattel et al, 2008). Tem sido sugerido que, depois de estabelecida a remodelagem estrutural, a influência das propriedades electrofisiológicas na perpetuação da FA seria menos relevante, e, portanto, menor a eficácia dos fámacos antiarrítmicos que actuam através da modulação da actividade dos canais iónicos, e maior o papel de intervenções com vista a reduzir a remodelagem estrutural, stress oxidativo e inflamação, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas dos receptores da angiotensina e estatinas (Cha et al, 2004; Chen & Tan, 2007; Van Wagoner, 2008, Savelieva & Camm, 2008).

O tipo de remodelagem depende da duração da FA e da sobrecarga hemodinâmica, com respostas adaptativas a nível genómico, iónico e electrofisiológico, que ocorrem em minutos ou horas e que são reversíveis, e alterações associadas à FA persistente ou permanente,

envolvendo fibrose e alterações anatómicas, habitualmente, irreversíveis (Casaclang-Verzosa et al, 2008).

Diversos estudos têm sugerido que o início, manutenção e interrupção da FA são dependentes de múltiplos factores que modificam as propriedades eléctricas das aurículas, tornando complexa a definição do contributo dos diferentes mecanismos envolvidos na fisiopatologia desta arritmia.

A actividade do SNA tem sido intensamente estudada e considerada como tendo um papel potencial na modulação das condições necessárias ao substracto electrofisiológico auricular para a ocorrência de FA, mas também podendo apresentar alterações resultantes da própria FA, num processo designado por remodelagem autonómica, que envolve alterações heterogéneas da inervação simpática cardíaca que se correlacionam com modificações das propriedades electrofisiológicas facilitando os episódios recorrentes e a perpetuação da FA (Olshansky, 2005; Chen et al, 2005; Arora & Kadish, 2008; Lu et al, 2008).