A expressão aberrante de mucinas, consequência de um fenómeno metaplásico ou de transdiferenciação/reprogramação poderá reflectir ou acompanhar outras alterações do genoma, eventualmente importantes nos processos de cancerigénese. Na realidade, na mucosa gastrointestinal afectada por doença inflamatória crónica com fases de agudização da inflamação e subsequente reparação/regeneração originam-se mutações em grande número e encontra-se diminuída a eficácia de alguns dos processos reparativos do ADN [Risques RA et al 2006, Khatami M 2008, Meira LB
et al 2008,]. A inflamação crónica e os produtos metabólicos da fagocitose
são geralmente acompanhados por formação excessiva de formas reactivas de oxigénio e nitrogénio, potencialmente lesivas para o ADN, lipoproteinas e membranas celulares [Philip M et al 2004, Bartsch H & Nair J 2005]. O stress oxidativo estimula directamente a proliferação celular e as células inflamatórias quando “activadas” libertam metabolitos do ácido araquidónico, incluindo prostaglandinas e leucotrienos [Seril DN et al 2003]. O aumento da expressão da ciclo-oxigenase 2 (COX-2), que é induzido pela inflamação, vai resultar na depleção intracelular de ácido araquidónico não esterificado
com aumento da expressão de Bcl-2 e diminuição do número de apoptoses [Tsujii M & DuBois RN 1995, Dobrovolskaia MA & Kozlov SV 2005, Fantini MC & Pallone F 2008]. Reconhece-se que existe uma relação destes fenómenos com a cancerigénese, mas não estão completamente elucidados os mecanismos implicados no controlo da diferenciação celular que se encontram alterados neste contexto. Colby JK e colaboradores [Colby JK et al 2008] desenvolveram recentemente um ratinho transgénico (BK5.COX-2) em que o aumento de COX-2 induz a sequência metaplasia-displasia no pâncreas exócrino. A avaliação histológica do pâncreas destes animais demonstrou duas alterações: por um lado a presença de pancreatite crónica com metaplasia de células acinares em células ductais e, por outro, a evolução para displasia e adenocarcinoma ductal de áreas metaplásicas. Também no esófago de Barrett a expressão de COX-2 foi descrita como tendo um papel importante na sequência inflamação→metaplasia→displasia→carcinoma [Amano Y et al 2004]. No epitélio de Barrett com fenótipo predominantemente gástrico, a expressão de COX-2 foi escassa, identificada no estroma e em células epiteliais profundas. No entanto, nas áreas com fenótipo intestinal, predominou nas camadas superficiais do epitélio e acompanhou-se por um aumento significativo do índice de proliferação celular, com supressão da apoptose. Neste trabalho, os autores verificaram ainda que a utilização de agentes anti-inflamatórios não esteróides têm capacidade para reverter o fenómeno metaplásico. Também no contexto de colite ulcerosa foi investigada qual seria a relação entre vários mediadores inflamatórios (inducible nitric oxide synthase (iNOS), COX-2, Bcl- xl, Fas, e caspase 3 activada) e a presença de displasia e adenocarcinoma. Van der Woude e colaboradores [2005] encontraram uma associação clara entre a expressão de proteínas relacionadas com apoptose (particularmente iNOS, Bcl-xl e Fas) e a sequência inflamação crónica→carcinoma em doentes com colite ulcerosa, mas não investigaram se haveria alterações de diferenciação das células epiteliais. Este padrão encontrado em colite ulcerosa reproduziu o que havia sido encontrado no esófago de Barrett pelos mesmos investigadores [van der Woude et al 2002] e que é diferente do observado no CCR esporádico, pelo que os autores reforçaram a convicção de que existem mecanismos moleculares comuns relacionados com a indução de proteínas anti-apoptoticas, reguladas pelo NF-kB, que contribuirão para a progressão para a neoplasia nas duas
situações. A semelhança encontrada uma vez mais com o esófago de Barrett reforça, em nossa opinião, a presença de uma etapa metaplásica nessa sequência também na colite ulcerosa, continuando por esclarecer quais os mecanismos subjacentes a este fenómeno.
Apesar de já em finais do século XIX Virchow ter chamado a atenção para a associação entre inflamação e cancro, formulando a hipótese de que vários agentes “irritantes” causariam lesão tecidular, inflamação e aumento da actividade proliferativa [Schottenfeld D & Beebe-Dimmer J 2006], só recentemente se provou, de forma indiscutível, esta relação na DIII [Rutter M et al 2004, Gupta RB et al 2007]. Na colite ulcerosa é biologicamente plausível que exista uma relação estreita entre a inflamação crónica e o CCR, sendo universalmente reconhecido que a extensão do envolvimento do cólon, a duração da doença e a coexistência de outras patologias inflamatórias, como a colangite esclerosante, se acompanhem do aumento de risco de neoplasias [Gurbuz AK et al 1995, Leidenius MH et al 1997, Florin TH et al 2004, Rubin DT & Parekh N 2006, Herszenyi L et al 2007]. Da mesma forma, a gravidade da inflamação parece ser um factor determinante e independente para a progressão para neoplasia maligna [Rutter M et al 2004, Gupta RB
et al 2007]. Rutter e colaboradores demonstraram que há uma correlação
entre a gravidade da inflamação avaliada histologicamente e a progressão para neoplasia, num estudo que incluiu 68 casos de colite ulcerosa e 136 casos controlo. O estudo publicado por Gupta e colaboradores [2007] foi ainda mais demonstrativo, tomando em linha de conta as variações na intensidade da inflamação ao longo do tempo numa série de 418 doentes sem displasia ou neoplasia na avaliação inicial, todos submetidos a vigilância clínica e endoscópica ao longo de um período de 10 anos. Nesta série, 15 doentes progrediram para neoplasia “avançada” (displasia de alto grau ou adenocarcinoma) e 65 doentes progrediram para neoplasia, independentemente da gravidade (displasia de baixo grau, displasia de alto grau ou adenocarcinoma), demonstrando-se uma associação estatisticamente significativa entre a gravidade da inflamação histológica ao longo do tempo de duração clínica e a progressão para neoplasia “avançada”.
Aceita-se, assim, actualmente que o risco de CCR no contexto de colite ulcerosa é predominantemente adquirido, dependente de factores associados
ao processo inflamatório crónico, sem excluir que factores hereditários, como a existência de uma história familiar de cancro colorectal, possam também contribuir para aumentar este risco em certos casos [Burstein E & Fearon ER 2008]. A hipótese alternativa de existir uma ligação genética entre o cancro colorectal e a predisposição para colite ulcerosa parece afastada por estudos que demonstram que familiares de primeiro grau de doentes com colite ulcerosa não têm qualquer aumento de incidência de CCR [Fonager K et al 1998, Askling J et al 2001].