O conhecimento do processo patológico de metastização teve historicamente uma curiosa evolução e nem inicialmente o próprio Virchow, mentor da base celular da tumorigénese, o entendeu bem dado que o considerava um processo de disseminação de “ fluidos tóxicos” através do pulmão em caminho para outros órgãos. Foi todavia este eminente patologista quem, em 1863, referiu o transporte através dos canais linfáticos de material do tumor para os locais de metastização. Estabelecido que foi em definitivo o mecanismo celular da metastização linfógena, constituiu-se em ponto de controvérsia a questão da passagem descontínua de êmbolos de células tumorais pelos linfáticos – embolização, e a extensão de colunas de células nas mesmas vias – permeação. O termo permeação foi introduzido em 1905 por Handley com o significado de disseminação de células cancerosas pelos linfáticos em colunas aparentemente contínuas. Sabe-se porém que estas colunas são na realidade apenas parcialmente contínuas e é este elemento de descontinuidade que lhe confere a qualidade de fenómeno metastático. De qualquer modo os fenómenos de permeação e embolização coexistem e inter- relacionam-se.
Desconhece-se ainda se a motilidade direccional das células tumorais para os linfáticos é apenas mecânica, determinada pela pressão intersticial intratumoral. O primeiro gânglio linfático regional para o qual as células tumorais metastizam é designado gânglio sentinela. O conceito de gânglio sentinela permitiu rever os componentes anatómicos da metastização linfática, decorrentes da filosofia clássica exposta por Halsted em finais do século XIX de que os tumores primários metastizam através dos linfáticos para os gânglios linfáticos regionais.
Esta progressão das células tumorais do tumor primário para os gânglios linfáticos regionais através dos capilares linfáticos e troncos colectores é lógica (Weiss 1996) e inicia-se pela invasão da matriz extracelular, onde a pressão intersticial é menor, alcançando os capilares linfáticos adjacentes e daí, movendo- se ao longo da superfície externa do endotélio, acabam por migrar para o lume endotelial, quer através de espaços intercelulares já existentes, quer abrindo espaços fechados.
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À medida que a dimensão do tumor aumenta, aumenta também a pressão intersticial e o fluxo linfático dirige-se para os linfáticos peritumorais, aumentando também o volume do fluído intersticial. Os capilares linfáticos são mantidos abertos, mesmo com aumento da pressão intersticial peritumoral, através de filamentos de ancoragem os quais também mantêm abertas as junções intercelulares, produzindo fendas intercelulares. Deste modo é facilitada a passagem das células tumorais. Quando a pressão exterior aos capilares linfáticos diminui estas junções começam a fechar, evitando o fluxo retrógrado (Schmid-Schonbein 1990).
As células tumorais (muitas vezes acompanhadas das células linfoplasmocitárias) insinuam-se e migram entre as células endoteliais linfáticas. Uma vez dentro do lúmen dos capilares linfáticos, embolizam isoladamente ou em agregados (Yancopoulos et al. 2000 ).
Os capilares linfáticos convergem em linfáticos colectores nos quais a linfa é empurrada ritmicamente e as valvas evitam o refluxo. Neste processo muitas células tumorais são eliminadas, mas a eficiência de sobrevivência celular é pouco conhecida. Algumas células sobreviventes não alcançam os gânglios intercalares, mas aderem ao endotélio linfático, podendo causar metástases em trânsito atravessando a parede, invadindo e proliferando nos tecidos circundantes (Balch 2001).
As células tumorais entram no seio sub-capsular do gânglio satélite através dos linfáticos aferentes. Daí as células podem invadir o córtex do gânglio ou efectuar by pass através de conexões venolinfáticas. Podem também entrar directamente para os linfáticos eferentes e ser transportados para a estação ganglionar seguinte.
Muitos trabalhos têm demonstrado um aumento do número de linfáticos na periferia dos tumores em crescimento. Mas a questão fundamental é determinar se os linfáticos funcionais também existem dentro do próprio tumor. Estes linfáticos que se observam na estrutura de alguns tumores podem fazer parte do tecido do hospedeiro invadido pelo tumor e não ter capacidade de transporte de células tumorais para a periferia do tumor.
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Estes conhecimentos de natureza fisiopatológica quanto à disseminação por via linfática das células tumorais são igualmente válidas quanto se considera a progressão metastática regional do CPC oral.
A metastização ganglionar cervical do cancro oral constitui um facto importante da progressão tumoral, sendo reconhecido que a existência de adenopatias metastáticas regionais é um factor determinante do prognóstico (Spiro et al. 1974, O’Brien et al. 1986, Mamelle et al. 1994, Kowalski et al. 2000) . Embora a disseminação metastática do CPC oral para os gânglios linfáticos cervicais seja um facto comum, não está bem esclarecido se as células tumorais utilizam os canais linfáticos existentes ou se é necessária a formação de novos linfáticos por linfangiogénese.
Padera et al. (2002) demonstraram, num trabalho com recurso a marcadores de vasos linfáticos (LYVE -1, Prox 1 e o marcador pan-endotelial MECA-32), que a zona central dos tumores não contém vasos linfáticos totalmente funcionais, por estarem colapsados pela alta pressão intratumoral, e que são os linfáticos peritumorais que conduzem a metastização linfática, existindo ainda tumores sem linfáticos intratumorais que também metastizam. Siriwardena et al. (2008) num estudo dos linfáticos intra e peritumorais em 54 casos de CPC oral , com o anticorpo monoclonal D2-40, encontraram uma correlação significativa entre a invasão linfática e a metastização, também com uma predominância da invasão linfática peritumoral .
No entanto não podem deixar de ter-se em conta os trabalhos que referem a importância da linfangiogénese intratumoral na mestastização regional (Beasley et al. 2002, van Trappen 2002, Skobe et al. 2001) bem como no prognóstico de doentes com carcinomas orais precoces sem metástases cervicais (Muñoz-Guerra et al. 2004).
Beasley et al. apontam ainda a possibilidade de que os linfáticos intra e peritumorais tenham uma génese interligada. Estes AA consideram que os linfáticos intratumorais são neoformados e não pré-existentes ou hiperplasiados por três ordens de razões: porque a morfologia dos linfáticos intratumorais é mais semelhante à dos linfáticos imaturos do que à dos linfáticos maduros; porque, ao contrário dos linfáticos periféricos, os linfáticos intratumorais têm núcleos
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proliferativos; e ainda porque estão localizados frequentemente no meio de camadas de tumor e não confinados em ilhas do estroma formadas por invaginações do tecido normal.
Foram encontrados ocasionalmente alguns êmbolos tumorais nos linfáticos peri-tumorais, mas não de forma óbvia nos linfáticos intra-tumorais (Beasley et al. 2002), o que pode indiciar que os linfáticos intra-tumorais não sejam na realidade os principais condutores da metastização, embora se possa admitir que nalguns casos os êmbolos tumorais tenham neles origem.
De qualquer modo sublinha-se que a possível relação entre linfangiogénese, linfoproliferação e metastização linfática é certamente complexa, sendo ainda necessário determinar de forma conclusiva o verdadeiro significado prognóstico dos linfáticos intratumorais. É provável que, tal como na angiogénese, sejam necessários vários factores de crescimento para regular a linfangiogénese. É ainda possível admitir-se que a propagação das células tumorais do CPC oral para os gânglios linfáticos possa envolver quer a invasão dos linfáticos peritumorais, quer a dos linfáticos intratumorais.