Da sà leà utà d o te i à desà oligo esà li uesà p se ta tà desà a it sà deà tailleà sup ieu e,à laà s th seà d oligo esà li ai esà età li uesà deà t peà t i esà età t t a esà aà gale e tà t à envisagée. Pour cela la stratégie choisie repose sur un enchaînement en cascade de couplage peptidi ueà da sà leà utà deà g e à leà o eà d u it sà i i osu esà uià o pose tà esà oligo esà (Schéma 191).
188
Schéma 191 : Stratégie envisagée pour la synthèse d’oligo es li ues
a) Synthèse du dimère cyclique 35 par couplage itératif137
La synthèse du duplexe 35 a également été enviagée par un enchaînement de couplages peptidiques deà a i eà it ati e.à Laà p e i eà tapeà aà t à deà o de se à l a i eà 106 su à l a ideà 113 selon la méthode décrite par Chakraborty et al.79. Cette réaction a été réalisée à température ambiante dans le dichlorométhane en présence du tandem EDC.HCl/HOBt pendant 15 heures. Le dimère 117 a été obtenu avec un rendement de 96% (Schéma 192). La structure du dimère 117 a été confirmée par RMN 1Hàpa àlaàp se eàd u àsig alà à , àpp à o espo da tàauàp oto àd a ideàetàlaàp se eàdesà signaux caractéristiques du groupement allyle. Une analyse par spectrométrie de masse a révélé la présence des pics moléculaires (m/z = [M+H+] = 1151,6002 et [M+Na+] = 1173,5811). Une réaction de coupure oxydante a ensuite été réalisée sur le groupement allyle du dimère 36 afi à d o te i à l ald h deà o espo da tà a e à leà oupleà OsO4/NaIO4.à L ald h deà aà e suite été oxydé en acide
a o li ueàda sàlesà o ditio sàd o datio àdeàPi i k77.àE fi ,àl azotu eàaà t à duitàe àa i eà iaà
une réaction de Staudinger. Le dimère 118 a été obtenu avec un rendement de 59% sur les trois étapes (Schéma 192). La dernière étape consiste en la cyclisation du dimère linéaire 118 pour obtenir le duplexe 115. Pour cela deux méthodes décrites dans le paragraphe précédent ont été comparées, celle utilisant le duo EDC.HCl/HOBt et celle utilisant le réactif BOP et la DIPEA comme base. Ces deux réactions ont été conduites dans des conditions de grande dilution (C=1.10-3M) afin de favoriser la
77(a)S.B. Balkrishna, W.E.Jr. Childers, H.W. Pinnick, Tetrahedron, 1981, 37,2091–2096; (b)E. Dalcanale, F. Montanari, J. Org. Chem., 1986, 51, 567–569.
189 lisatio ài t a ol ulai eàpa à appo tà àlaàfo atio àd oligo esàdeàplusàhautàpoidsà ol ulai eà (Schéma 192).
Schéma 192 : Formation du duplexe 115 par couplages itératifs
Conditions utilisées : (a) EDC.HCl, HOBt, THF (C=0,001M), T.A, 24h, 45% ; (b) BOP reagent, DIPEA, DMF (C=0,001M), 0°C, 24h, 61%.
Une fois de plus, la stratégie utilisant le BOP donne de meilleurs résultats pour les réactions de cyclisation.
b) Synthèse des trimères et tétramères cycliques par couplages peptidiques itératifs
Le dimère linéaire 117 aà t àleàp u seu àpou àlaàs th seàdeàl oligo eà li ueàposs da tàt oisà unités iminosucres. En effet, après réduction de la fonction azoture en amine via une réaction de Staudinger de celui- i,à eàde ie àpeutà t eà oupl à àl a ideà113 afi àd la gi àlaà ha e.àLeà ouplageà peptidique a également été effectué avec le duo EDC.HCl/HOBt. Le trimère linéaire 120 a ainsi été obtenu avec un rendement de 64% sur les deux étapes (Schéma 193).
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Schéma 193 : Synthèse du trimère linéaire 120 à partir du dimère 116
La structure du trimère linéaire 120 a été confirmée par spectrométrie de masse a révélé la présence du pic à m/z = [M+H+] = 1713,8873 en accord avec la structure attendue. Ce trimère linéaire 120 peut être utilisé comme précurseur pour la synthèse des tétramères linéaires et cycliques, mais également pour celle du triplexe cyclique. Une réaction de coupure oxydante en présence du couple OsO4/NaIO4
a été réalisée sur le groupement allyle du trimère 120 pou à d o te i à l ald h deà o espo da t.à L ald h deà aà e suiteà t à o d à e à a ideà a o li ueà da s lesà o ditio sà d o datio à deà Pi i k.à E fi ,àl azotu eàaàalo sà ua tà àluià t à duitàe àa i eàvia une réaction de Staudinger. Le trimère 121 a été obtenu avec un rendement de 43% sur les trois étapes (Schéma 194). L tapeàdeà lisatio àdeà ce dimère 121 a été réalisée dans les conditions optimales, en présence du réactif BOP et de la DIPEA. Cette réaction a été conduite à 0°C dans le DMF pendant 24h et dans des conditions de grande dilution (C=1.10-3M). Le triplexe 122 a été obtenu avec un rendement de 64% (Schéma 194).
191 La structure du trimère cyclique 122 a été confirmée par spectrométrie de masse par la présence d u àpi à àm/z = [M+H+] = 1688,8579 en accord avec le composé attendu. Ce triplexe a été envoyé en
Espagne chez le Pr. Jiménez-Barbero pour des études complémentaires pa à‘MNà uiào tà o t à u ilà àa aità iàpla ,à iàa eàdeàs t ieàauàsei àdeà eà a o le.àDeàplus,àl a al seàdesà o stantes de ouplage,àaàpe isàdeàd te i e àl i e sio àdeà haiseàdeàlaàpip idi eàBàdeà eàt iple e,à uiàp se teà une structure 1C4. Les pipéridines A et C, quant à elles, présentent une conformation 4C1(Figure 56).
Figure 56 : Structure postulée pour le triplexe 122
Le trimère linéaire 120 aà t àleàp u seu àpou àlaàs th seàdeàl oligo eà li ueàposs da tà uat eà unités iminosucres. En effet, après réduction de sa fonction azoture en amine via une réaction de Staudi ge ,à eàde ie àpeutà t eà oupl à àl a ideà113 afi àd ajoute àlaà uat i eàu it ài i osu e.àLeà couplage peptidique a également été effectué avec le duo EDC.HCl/HOBt. Le tétramère linéaire 124 a été obtenu avec un rendement de 62% sur les deux étapes (Schéma 195).
Schéma 195 : Synthèse du tétramère 124 à partir du trimère 120
La structure du composé 124 a été confirmée par spectrométrie de masse par la présence du pic à m/z = [M+H+] = 2276,8704 en accord avec sa structure. Ce tétramère linéaire 124 a également été
A
B
192 obtenu par couplage entre les dimères 119 et 11 ’. Une coupure oxydante par le tandem OsO4/NaIO4
sui ieà d u eà o datio à deà Pi i kà su à leà di eà 116 a permis de synthétiser le composé 11 ’ qui
possède une fonction acide carboxylique et un azoture avec un rendement de 60% sur les deux étapes (Schéma 196.à L a ideà 11 ’ età l a i eà 119 ont ensuite été engagés dans une réaction de couplage peptidique [2+2] e à p se eà d EDC.HClà età d HOBt.à Cetteà a tio à aà t à o duiteà à température ambiante, dans le dichlorométhane et le tétramère linéaire 124 a été obtenu avec un rendement de 56% (Schéma 196).
Schéma 196 : Synthèse du tétramère linéaire 124 par couplage [2+2] entre les deux dimères 11 ’ et 118
Cesàdeu àst at giesào tàdo àpe isàlaàs th seàdeàl oligo eàli ai eà124 possédant quatre unités iminosucres. La cyclisation de ce dernier dans des conditions de grande dilution devrait conduire au tétramère cyclique correspondant. Une première réaction de coupure oxydante avec le couple OsO4/NaIO4 a été réalisée sur le groupement allyle du composé 124 afi à d o te i à l ald h deà
correspondant. Cet aldéhyde a ensuite été oxydé en acide carboxylique dans les conditions d o dation de Pinnick77.àE fi ,àl azotu eàaà t à duitàe à a i eà via une réaction de Staudinger. Le
tétramère attendu 125 a été obtenu avec un rendement de 25% sur les trois étapes (Schéma 197). 138
77(a) S.B. Balkrishna, W.E.Jr. Childers, H.W. Pinnick, Tetrahedron, 1981, 37,2091–2096; (b) E. Dalcanale, F. Montanari, J. Org. Chem., 1986, 51, 567–569.
193 L tapeà deà lisatio à duà t t a eà li ai eà 125 a été réalisée selon les conditions optimisées p de e tà e à p se eà deà BOPà età deà DIPEá,à da sà leà utà d o te i à leà t t aple eà 126 correspondant. La réaction a été conduite dans le DMF à 0°C, pendant 24 heures, et dans des o ditio sàdeàg a desàdilutio sà C= , M .àL oligo eà li ueà126 possédant quatre iminosucres a ainsi été synthétisé avec un rendement de 42% (Schéma 197).
Schéma 197 : Formation du tétramère cyclique 126
Une analyse par spectrométrie de masse du tétraplexe 126 est actuellement en cours. Ce composé a été envoyé en Espagne chez le Pr. Jiménez-Barbero pour des analyses complémentaires. Les faibles quantités obtenues ainsi que la rotation des groupements benzyles et des fonctions amides rendent diffi ileàl i te p tatio àduàspe t eà‘MN.àCepe da t,àau u eài e sio àdeà haiseà aà t ào se e,àet ce composé ne semble pas montrer d a eà ouà deà e t eà deà s t ieà disti ts. Ce composé macrocyclique semble tout de même se comporter comme un calixarène. Cinq conformations de ce tétraplexe ont alors été postulées : aaae (16%), aaee (36%), aeae (13%), eeee (4%) et aeee (13%), et le conformère aaee semble être le plus stable (Figure 57).
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Figure 57 : Conformères du tétramère 126 postulés par J. Jiménez-Barbero
De nouveaux oligomères cycliques possédant entre deux et quatre unités iminosucres ont été obtenus grâce aux réactions de couplages peptidiques. La mise au point de la réaction de cyclodimérisatio àsu àl a i oa ideà114 aàpe isàl a sà àu à ou elài i osu eàaza-couronne qui a t à d p ot g à età e o à e à testà deà h latio à a e à l ISáCà 96. Les résultats de ces études seront d taill sà da sà u à p o hai à pa ag aphe.à Pa à leà iaisà d u à e ha e e tà deà ouplages itératifs, des oligomères de plus haut poids moléculaire ont été synthétisés. Malheureusement au vue de la longueur de la synthèse, de trop petitesà ua tit sào tà t ào te uesàetà esà o pos sà o tàpasàpuà être déprotégés afin de tester leurs propriétés de complexation.
En complément de cette étude, la synthèse d autres iminosucres C-glycosides fonctionnalisés a été e isag eà afi à d o te i à u eà nouvelle fa illeà d i i osu esà aza-couronnes par « chimie click » possédant des motifs triazoles (Figure 58).
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