Avkastningskrav

Afin de comprendre ce faible rendement et de mieux appréhender cette cyclisation, un suivi RMN de etteà a tio àaà t à alis ,àe à olla o atio àa e àleàDo teu àM.àM a dà àl U i e sit àdeà Pierre et Ma ieàCu ieàPa isà .àPou à o e e ,àlaàsta ilit àdeàl azidoald h deà94 a été observée dans le THF D8 et dans le CDCl3 (Figure 42). Même après 88h, le composé est toujours aussi stable dans ces deux

solvants. 111

3_{M. Ménand, « S th se et P op i t s d’Ho ooligo-C-glycoamino-acides cycliques et de Sucre-aza-couronnes », Thèse de Doctorat,} Université Pierre et Marie Curie Paris 6, 2006.

48_{C.L. Stevens, P. Blumbergs, M. Munk, J. Org. Chem. 1963, 28, 331.} 49_{S. Archer, T.R. Lewis, M.J. Unser, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4194.}

153

Figure 42 : Etude de la stabilité da s le te ps de l’azidoald h de 94

a) Etude de la réaction de cyclodimérisation dans le THF d8

Pou à alise à etteàp e i eà tude,àl azidoald h deà94 a donc été introduit dans un tube RMN dans le THF d8 (C=0,05 M) en présence de 3 équivalents de triphénylphosphine. Au cours des quinze p e i esà i utes,à u à e ha e e tà d a al sesà1_{Hà a e à deu à i utesà d i te alleà e t eà ha ueà}

analyse a été réalisé. La superposition des spectres obtenus apparaît dans la figure suivante (Figure

43). Puis, un enchaîne e tàd a al sesàdeà‘MNà1H (2 minutes) et de RMN 13C (60 minutes) a suivit pendant 36h afin de vérifier la stabilité de la diimine intermédiaire au cours du temps dans ce solvant.

Dans un premier temps, laàfo atio àdeàl i i ophospho a eà B a été observée. Puis, lorsque cette réaction semble complète, un signal apparaît à 7,75 ppm qui laisse supposer la formation de la première imine acyclique C via une a tio àd aza-Wittig intermoléculaire. La fermeture de cycle par une deuxième condensation d aza-Wittig intramoléculaire a été o fi eà pa à l appa itio à d u à signal caractéristique à 6,4 ppm correspondant à la double imine cyclique D. Cette imine formée semble t eà e à uili eà a e à l énamine E, observée par l appa itio à d u à sig alà à , à pp .à I i,à l uili eài i e/ a i eàse leà t eàd pla à e sàl a i eà Figure 43).

154

Figure 43 : Etude cinétique de la formation de la double imine intermédiaire en présence de triphénylphosphine dans le THF d8

Ces résultats ont été confirmés par RMN 13Cà a e à l appa itio à desà signaux des carbones caractéristiques des imines (164,7 ppm) et énamines (136,4 ppm). La formation de la double imine li ueàse leàassezà apide,à alg àl appa itio àdeàplusieu sà o pos sài te diai es.àPa à o t e,à dans le THF, il est à noter que la forme majoritaire semble être la double énamine cyclique E. Pour compléter au mieux cette étude, la modification du solvant de la réaction a été envisagée afin d tudie àl i flue eàdeà elui-ci sur la réaction de cyclodimérisation. De ce fait, une étude cinétique a également été réalisée dans le CDCl3.

E

155

b) Etude de la réaction de cyclodimérisation dans le CDCl3

Afin que la comparaison soit significative, cette étude a été réalisée dans les mêmes conditions que p de e t,àl azidoald h deà94 a été introduit dans un tube RMN en présence de 3 équivalents de triphénylphosphine dans le CDCl3 (C=0,05M). U àe ha e e tàd a al sesà1H a ensuite été réalisé

et la superposition des spectres obtenus apparaît dans la figure suivante (Figure 44). Ici, la réaction se leàplusà apideàetàlaàfo atio àdeàl i i eàa li ueàB’ a été observée en premier grâce au signal à

, àpp .àLaà a tio ài t a ol ulai eàd aza-Wittig donnant accès à la double imine cyclique C’ est

également toujours rapide et apparaît dès que le composé acyclique est formé, avec un signal à 8,3 pp .àL uili eài i e/ a ine est toujours présent, avec un signal à 6,3 ppm caractéristique de la forme énamine D’. Cette fois-ci il semble être déplacé en faveur de la double imine cyclique (Figure

44).

Figure 44 : Etude cinétique de la formation de la double imine intermédiaire en présence de triphénylphosphine dans le CDCl3

B’

D’

C’

156 Ces résultats ont été confirmés avec les spectres 13Càetàl appa itio àdesàsig au à a a t isti uesàdeà l i i eà à 164,3 ppm età deà l a i e à 136,1 ppm. De plus, dans le CDCl3, cette réaction de

lodi isatio à se leà plusà apideà ueà da sà leà THF,à a e à l appa itio à deà oi sà d esp esà intermédiaires et un équilibre imine/énamine déplacé en faveur de la double imine cyclique.

Cette diimine cyclique semble être stable au cours du temps, car même après 36h, aucune d g adatio àdeà eà o pos à aà t ào se e dans le CDCl3 (Figure 45).

Figure 45 : Stabilité de la diimine cyclique au cours du temps dans le CDCl3

A la suite de ces résultats, il a été réalisé une étude complémentaire,à da sà la uelleà d aut esà paramètres comme la source de phosphine utilisée pour la Staudinger/aza-Witig a été expérimentée.

c) Etude de l’influence du solvant et optimisation de la réaction

i. Dans le THF

Dans le but de comprendre cette réaction de cyclodimérisation pour laàfo atio àdeàl ISáCà96, deux autres études ont été réalisées en parallèle. La première expérience a été conduite dans le THF distill à e à p se eà deà t iph lphosphi eà suppo t eà d u eà pa t,à età deà t iph lphosphi eà o à supportéeàd aut eàpa tà Schéma 149).

Avec la phosphine supportée, la réaction de cyclodimérisation est très lente, et la disparition totale deàl azidoald h deà94 estào se eà u auà outàdeà àjou sàdeà a tio par RMN. De plus, la diimine

157 intermédiaire se dégrade au cours du temps et après réduction par le triacétoxyborohydrure de sodiu ,àu à la geà o ple eàestào te u.àL ISáCà96 estàdo àisol à u a e àu àfai leà e de e tàdeà 15% (Schéma 149).àáàl i e se,àlo s ueàlaàphosphi eàutilis eà est pas supportée, la disparition de l azidoald h deà 94 est remarquée par RMN après seulement 30h de réaction. Malheureusement, ap sàl tapeàdeà du tio àdeàlaàdii i eàe àdia i eà li ueà o espo da te,àlaàs pa atio àdeà etteà de i eà deà l o deà deà t iph nylphosphine est impossible, même après plusieurs purifications (Schéma 149). Le deuxième suivi cinétique a été réalisé dans le CHCl3 en présence de

triphénylphosphine supportée et comparé à la triphénylphosphine non supportée.

ii. Dans le CHCl3

Dans le CHCl3, la réaction est plus rapide que dans le THF. Avec la phosphine supportée, le suivi par

‘MNài di ueàlaà o so atio àtotaleàdeàl azidoald h deà94 au bout de 5 jours de réaction. Malgré u eàd g adatio àdeàlaàdii i eài te diai e,àl i i osu e-aza-couronne 96 a été isolé avec 23% de rendement après réduction du milieu réactionnel avec le complexe de bore (Schéma 149). Lorsque la t iph lphosphi eà o àsuppo t eàaà t àutilis e,àl azidoald h deà 94 a été entièrement consommé ap sàseule e tà hàdeà a tio .àMalg àl a lio atio àduàte psàdeà a tio ,àlaàp se eàdeàl o deà deàt iph lphosphi eà esteàu àp o l e,àpuis u ilà estàtoujou sàpasàs pa a leàdeàl ISáCà96 formé, même après plusieurs purifications (Schéma 149).

Schéma 149 : Co pa aiso de l’utilisatio de phosphi e suppo t e et o suppo t e da s le THF et le CHCl3

Conditions utilisées : (a) (i) Triphénylphosphine supportée, THF anhydre, T.A, 10 jours, (ii) NaBH(OAc)3, THF, T.A, 6h (15%) ; (b) (i) PPh3, THF anhydre, T.A, 30h, (ii) NaBH(OAc)3, THF, T.A, 6h % e la ge ave l’o de de phosphi e ; (c) (i) Triphénylphosphine supportée, CHCl3, T.A, 5jours, (ii) NaBH(OAc)3, THF, T.A, 6h (23%) ; (d) (i) PPh3, CHCl3, T.A, 12h, (ii) NaBH(OAc)3, THF, T.A, 6h % e la ge ave l’o de de phosphi e .

d) Utilisation d’autres sources de phosphine

Afin de pallier eàp o l eàdeà o ta i atio àpa àl o deàdeàt iph lphosphi e,àd aut esàsou esàdeà phosphine moins volumineuse dont les oxydes sont plus solubles en phase aqueuse ont ainsi été testées. La formation de la diimine intermédiaire a été conduite à température ambiante en présence de triméthylphosphine dans le CHCl3, qui semble être le solvant le mieux adapté pour cette

158 réaction. I i,àlaà o so atio àtotaleàdeàl azidoald h deà94 a été observée par un suivi RMN au bout de seulement àheu es.àLaà du tio àdeàl i i eà li ueàaà t à alis eà àte pérature ambiante dans le THF en présence de triacétoxyboroh d u eàdeàsodiu .àMalg àlesàdiff e tsàessaisàd e t a tio ,àdeà précipitation et de purification, la double amine 96 a été obtenue avec un rendement de seulement

%à e à la geà a e à l o deà deà phosphi eà Schéma 150). La 1,2-Bis(diphénylphosphino)éthane a aussi été testée. Cette réaction a également été conduite dans le CHCl3, et la consommation totale

deàl azidoald h deà94 a t ào se eàap sà àheu esàdeà a tio .àL tapeàsui a teàdeà du tio àaà t à lancée dans les mêmes conditions que décrites ci-dessus. En dépit des différents essais de purification, la double amine cyclique 96 aà pasà puà t eà s pa eà deà l o deà deà phosphi eà correspondant (Schéma 150).

Schéma 150 : Utilisation de la triméthylphosphine pour la réaction domino de Staudinger aza- Wittig

Conditions utilisées : (a) (i) PMe3, CHCl3, T.A, 2h, (ii) NaBH(OAc)3, THF, T.A, 6h % e la ge ave l’o de de phosphine); (b) (i) Ph2P(CH2)2PPh2, CHCl3, T.A, 2h, (ii) NaBH(OAc)3, THF, T.A, 6h % e la ge ave l’o de de phosphine).

Fa eàau àdiff e tsàp o l esà e o t s,àl i sta ilit àdeàl i i eài te diai e,àlaà o ta i atio àpa à diff e tsào desàdeàphosphi e,àetàlaàse si ilit àdeàl i i osu eàaza-couronne 96, une autre stratégie a été envisagée.

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