4. LA RESPONSABILIDAD CONTRACTUAL
4.2. L A RESPONSABILIDAD CIVIL DEL ABOGADO POR EL TRANSCURSO DE PLAZOS
AURORIX (LAB. Roche)
• Caixas com 30 comprimidos ranhurados de 100, 150 e 300 mg.
MOCLOBEMIDA – genérico (Lab. Hexal)
• Caixas com 30 comprimidos revestidos de 150 e 300 mg.
MOCLOBEMIDA – genérico (Lab. Apotex)
• Caixas com 30 comprimidos de 300 mg.
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FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
A moclobemida é um inibidor reversível da enzima MAO-A (RIMA). Administrada por via oral, é rapi- damente absorvida, atingindo o pico de concen- tração plasmática em menos de 1 hora. A ligação com proteínas plasmáticas é baixa: ao redor de 50%, e o volume de distribuição é de 1,2 L/kg. A meia-vida é de 1 a 2 horas, sendo quase que to- talmente metabolizada em nível hepático. Como a enzima CYP2C19 é envolvida no seu metabolis- mo, medicamentos que a inibem, como o ome- prazol, podem provocar elevação de seus níveis séricos. Parece que a moclobemida também é uma inibidora de CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2. Menos de 1% da droga é eliminado inalterado pela urina. O equilíbrio dos níveis séricos é atingi- do depois de 1 semana de uso.1
O tratamento com moclobemida não requer pe- ríodo de adaptação. A troca por outro antidepres- sivo, ou o inverso, pode ser feita sem a necessidade de intervalos sem o uso de drogas, como está in- dicado para os IMAOs tradicionais, sendo que a dose plena pode ser administrada desde o primeiro dia.1
A eficácia da moclobemida foi bem-estabelecida no tratamento da depressão maior, com uma efi- cácia semelhante à dos tricíclicos, assim como no tratamento da depressão bipolar e da distimia.2,3
Estudos de metanálise confirmam esses resulta- dos. Tratamentos prévios com antidepressivos, en- tretanto, influenciam os resultados dos ensaios clínicos, reduzindo a eficácia das drogas.4 Na de-
pressão bipolar, eventualmente provoca menos viradas maníacas que os tricíclicos.5 Parece ser um
pouco menos efetiva que os antigos IMAOs irre- versíveis, embora melhor tolerada.5 Já na fobia
social, os resultados têm sido contraditórios.7,8
No tratamento da depressão, pode-se começar com uma dose inicial de 300 mg/dia, podendo- se atingir até 600 mg/dia. A dose ideal para 75% dos pacientes é de 450 a 600 mg/dia, dividida em 3 tomadas. O habitual, entretanto, é dividir a dose diária em 2 tomadas. Doses maiores que 600 mg/dia (até 900 mg/dia) devem ser usadas somen- te em casos excepcionais, embora eventualmente possam ser úteis. Recomenda-se a retirada gra- dual do medicamento, pois foi relatada a ocor- rência de síndrome de retirada, com sintomas se- melhantes aos de um estado gripal.
Os pacientes devem ser orientados a ingerir o me- dicamento sempre após as refeições, pois a tira-
mina eventualmente presente nos alimentos já terá ocupado seus sítios de ligação com a MAO e já estará sendo metabolizada.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
A moclobemida provoca uma inibição reversível e seletiva da MAO-A, o que a diferencia dos IMAOs tradicionais. Inibe predominantemente a MAO- A, deixando a MAO-B livre para metabolizar a ti- ramina ingerida, não havendo risco de crises hi- pertensivas. Por meio dessa inibição, aumenta o conteúdo de serotonina, noradrenalina e dopa- mina no cérebro, diminuindo os metabólitos de- saminados desses neurotransmissores. Aumenta em particular a concentração de serotonina. O efeito sobre a MAO-A cessa rapidamente após a suspensão do medicamento.1
A moclobemida é bem-tolerada, não apresentan- do efeitos colaterais anticolinérgicos, hipotensão postural ou ganho de peso, em geral associados com o uso de antidepresivos tricíclicos e com os IMAO irreversíveis, sendo também um medica- mento bastante seguro em casos de superdose. Além disso, a moclobemida oferece uma vanta- gem adicional sobre os antigos IMAOs irreversíveis, de causar nenhuma ou apenas uma potenciali- zação mínima da reposta pressora da tiramina con- tida na dieta (assim chamada reação do queijo).
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: boca seca, cefaléia, desconforto
gástrico, insônia, náuseas, sedação, sonolência, tonturas, vertigens.
Menos comuns: agitação, calafrios, ciclagem rápi-
da, crises hipertensivas, confusão, constipação in- testinal, diarréia, eritema, edema, fadiga, fraque- za, gosto amargo, insônia, palpitações, rash cu- tâneo, rubor, sonolência, sudorese, taquicardia, tremor, virada maníaca, visão borrada.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior;2-4
• episódio depressivo do transtorno bipolar;5
• distimia.
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Evidências incompletas: • transtorno do pânico;• fobia social (segunda escolha);7,8
• fadiga crônica.9
CONTRA-INDICAÇÕES
Absolutas
• Estados confusionais agudos; • hipersensibilidade conhecida à droga; • insuficiência hepática grave.
Relativas
• Pacientes deprimidos com excitação ou agita- ção como sintoma clínico predominante; • cirurgias: não é necessária a interrupção da
droga, já que esta possui meia-vida curta. Não devem ser usadas petidina ou aminas simpa- ticomiméticas na anestesia.
INTOXICAÇÃO
É um fármaco relativamente seguro. Em 3.900 pacientes que utilizaram a moclobemida, 18 ten- taram o suicídio utilizando até 20 g da droga. Todos se recuperaram sem que permanecessem sinais de cardiotoxicidade ou hepatotoxicidade.10
Os sintomas observados foram: aumento da agita- ção, agressividade e alteração do comportamento. Deve-se suspender a droga e monitorar as fun- ções vitais. Carvão ativado é efetivo, ao contrário da lavagem gástrica, quando administrado ime- diatamente após a ingestão da droga, antes que a desintegração das cápsulas tenha ocorrido.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez e lactação
Deve-se seguir o princípio básico de não prescre- ver drogas no primeiro trimestre da gestação. Não existem experiências em humanos com a moclo- bemida. Portanto, não se recomenda seu uso nes- sa situação. Pequena quantidade desse medica- mento passa para o leite materno (0,06% da do- se). Avaliar o risco/benefício de amamentar e usar simultaneamente a moclobemida.
Crianças
Não há experiências com o uso da moclobemida em crianças.
Idosos
Não há necessidade de ajuste da dose nessa faixa da população: manter a dose inicial de 300 mg/ dia. Foi comprovada sua eficácia no tratamento de pacientes idosos com depressão, sendo despro- vida de cardiotoxicidade e apresentando efeitos anticolinérgicos mínimos.11
LABORATÓRIO
Parece não influenciar as dosagens laboratoriais mais comuns, não alterando a TGO e a TGP.2
Não há informações sobre a relação entre níveis séricos e a eficácia clínica.
PRECAUÇÕES
1. Em pacientes depressivos com agitação psi- comotora, deve-se associar um sedativo, co- mo, por exemplo, um benzodiazepínico. 2. Pacientes hipertensos devem evitar alimentos
ricos em tiraminas (ver precauções alimenta- res da tranilcipromina).
3. Observar as cifras tensionais em portadores de feocromocitoma e tireotoxicose devido ao risco de hipertensão.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Moclobemida. Dossiê Científico, 34 pp. São Paulo. 2. Versiani M, Nardi AE, Figueira ILV, Stabl M. Tolerability of moclobemide, a new reversible inhibitor of monoamine oxidase-A, compared with other antidepressants and placebo. Acta Psych Scand 1990: 82 (suppl 360): 24-28. 3. Angst J, Amrein R, Stabl M. Moclobemide and tricyclic antidepressants in severe depression: meta-analysis and prospective studies. J Clin Psychopharmacol. 1995; 15 (4 Suppl 2): 16S-23S.
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8. Schneier FR, Goetz D, Campeas R e cols. Placebo-controlled trial of moclobemide in social phobia. Brit J Psychiatry 1998; 172: 70-77.
9. Hickie IB, Wilson AJ, Wright JM, Bennett BK, Wakefield D, Lloyd AR.A randomized, double-blind placebo-controlled trial of moclobemide in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Psychiatry. 2000; 61 (9): 643-8. 10. Beaumont G, Hetzel W. Patients at risk of suicide and overdose. Psycopharmacol 1992; 106: S123-S127. 11. Amrein R, Stabl M, Henauer S. e cols. Efficacy and tolerability of moclobemide in comparison with placebo, tricyclic antidepressants, and selective serotonin reuptake inhibitors in elderly depressed patients: a clinical overview. Can. J. Psychiatry 1997; 42 : 1043-1050.
NALTREXONA
REVIA (Lab. Cristália)
• Frascos com 30 comprimidos de 50 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
A naltrexona, sintetizada em 1963, é um congê- nere sintético da oximorfona, sendo um antago- nista opióide puro, sem propriedade agonista. É rapidamente absorvida após dose única oral de 50 mg, com taxa de absorção em torno de 96%. Aproximadamente 21% do medicamento circu- lam ligados às proteínas plasmáticas. A metabo- lização hepática se dá principalmente por redu- ção e glicuronidação, alcançando o pico plasmá- tico em 1 hora e com meia-vida de 24 horas. A excreção é predominantemente renal.
A eficácia da naltrexona no tratamento do alcoo- lismo foi constatada em diversos ensaios clínicos e requer uso contínuo por pelo menos 12 sema- nas.1-5 Um estudo duplo-cego de 12 semanas en-
volvendo 70 pacientes alcoolistas demonstrou que a compulsão para beber foi diminuída, e quando houve ingestão de álcool, a quantidade total consumida foi menor no grupo que usava naltrexona.4 O tratamento de manutenção de-
penderá da avaliação periódica da resposta ao fármaco, podendo ser necessário ajuste de dose. A eficácia da naltrexona para o tratamento do alcoolismo em longo prazo é desconhecida. Ela é utilizada usualmente em combinação com técni- cas psicoterápicas diversas.6-9
A naltrexona também é empregada na terapia de manutenção para dependentes de opióides após
a desintoxicação: heroína – 7dias; metadona e ou- tros compostos de longa ação – 10 a 14 dias. Utilizada em doses de 150 mg, mantém seu efeito por 72 horas, podendo então ser administrada a cada 3 dias com a finalidade de tratar a dependên- cia de opióides após a completa desintoxicação. No tratamento do alcoolismo, deve ser adminis- trada por via oral na dose de 50 mg/dia.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
A naltrexona é um antagonista opióide puro que age bloqueando a euforia e os demais efeitos dos opióides endógenos. Quanto ao mecanismo de ação, caracteriza-se por bloqueio da liberação de opióides endógenos que estão classicamente envolvidos com a via de prazer e recompensa. Age predominantemente no sistema mesolímbico do- paminérgico por via indireta. Portanto, ao blo- quear os efeitos dos opióides endógenos que su- postamente podem ser liberados pelo álcool, a droga torna o hábito de beber menos prazeroso.10
Os pacientes costumam relatar que, após beber, não se sentem estimulados a continuar bebendo e ainda referem aparecimento de sedação com a ingestão de naltrexona de 50 mg ao dia.1
A naltrexona, no tratamento do alcoolismo, é vista como um medicamento que age basicamente evi- tando que um lapso (uso eventual de álcool) se torne uma recaída (retorno aos padrões de de- pendência anteriores) possivelmente por agir so- bre o reforço positivo da ingestão inicial de álco- ol.11-14
Esse medicamento necessita, para sua eficácia, de uma boa adesão do paciente ao tratamento e, portanto, do uso contínuo do fármaco.4
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: cefaléia, náuseas, síndrome de abs-
tinência a opióides (em dependentes ativos), ton- tura.
Menos comuns: artralgia, anorexia, ansiedade, de-
pressão, dor abdominal, dores musculares, eja- culação retardada, fadiga, insuficiência hepática, insônia, ideação suicida, perda de cabelo, perda de peso, trombocitopenia.
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INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • alcoolismo1-5.
Evidências incompletas:
• terapia de manutenção de dependentes de opióides após a desintoxicação.
CONTRA-INDICAÇÕES
• Reação alérgica;
• uso concomitante de opióides;
• insuficiência hepática ou hepatite aguda.
INTOXICAÇÃO
A observação de seres humanos que ingeriram doses acima de 800 mg ao dia por 1 semana não revelou alterações significativas.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez
Durante a gravidez, deve-se evitar essa droga, pois estudos animais demonstraram seu potencial te- ratogênico. Não há estudos envolvendo o ser hu- mano (Categoria C do FDA).
Lactação
A presença da naltrexona no leite materno é des- conhecida. Deve-se, portanto, evitar a amamenta- ção durante seu uso ou suspender o tratamento durante a amamentação.
Crianças
A eficácia e a segurança de seu uso em crianças e adolescentes abaixo dos 18 anos não estão esta- belecidas. Logo, deve ser evitada.
Idosos
Desde que saudáveis, não há precaução a ser to- mada.
LABORATÓRIO
Há a necessidade de verificação periódica de pro- vas de função hepática, que podem se alterar du- rante o uso de naltrexona.
Em longo prazo, o uso de doses elevadas poderá levar ao aumento de TGP e TGO em 20% dos pa- cientes.
PRECAUÇÕES
1. Como pode causar fadiga, pode ser necessá- ria a restrição de atividades que exijam refle- xos intactos, como, por exemplo, operar má- quinas perigosas.
2. Esse medicamento, quando usado para tratar a dependência a opióides, deve ser iniciado após a desintoxicação completa, pois pode levar a uma síndrome de abstinência devido ao seu efeito como antagonista.
3. Quando utilizada para tratar o alcoolismo, deve-se monitorar a função hepática antes e durante o tratamento, evitando seu uso quando houver insuficiência hepática e usan- do com cautela com hepatopatias de menor gravidade. A naltrexona, por si só, pode ele- var as provas de função hepática, especial- mente quando usada em doses elevadas. 4. Preferencialmente, deve-se iniciar esse medi-
camento após avaliação hepática e uma certa estabilização dos parâmetros laboratoriais, caso alterados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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9. Balldin J, Berglund M, Borg S, Mansson M, Bendtsen P, Franck J, Gustafsson L, Halldin J, Nilsson LH, Stolt G, Willander A. A 6-month controlled naltrexone study: combined effect with cognitive behavioral therapy in outpatient treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2003; 27:1142-9.
10. Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacolgy 1997; 129: 99-111. 11. O’malley SS, Jaffe AJ, Rode S e cols. Experience of a “Slip” among alcoholics treated with naltrexone or placebo. Am J Psychiatry 1996; 153: 281-283.
12. Swift RM, Whelihan W, Kuznetsov O e cols. Naltrexone- induced alterations in human ethanol intoxication. Am J Psychiatry 1994; 151: 1463-1467.
13. Swift RM . Effect of naltrexone on human alcohol comsuption. J Clin Psychiatry 1995; 56: 24-29.
14. Volpiccelli JR, Watson NT, King AC e cols. Effect of naltrexone on alcohol “high” in alcoholics. Am J Psychiatry 1995; 152: 613-615.
NEFAZODONA
SERZONE (Lab. Bristol-Myers Squibb Brasil)
• Caixas com 14 comprimidos de 100 e 150 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
A nefazodona entrou no mercado do EUA em 1995 com a vantagem de poucos paraefeitos se- xuais e ação rápida sobre a ansiedade e a insônia. A nefazodona é totalmente absorvida após sua ingestão oral, e sua concentração plasmática má- xima é atingida em 1 a 3 horas. Sua ligação às proteínas é superior a 99%. Devido ao intenso metabolismo de primeira passagem e à sua eleva- da taxa de ligação plasmática, sua biodisponibili- dade é de aproximadamente 15 a 23%. A meia- vida varia de 2 a 4 horas, sendo dose-dependente (quanto maior a dose, maior a meia-vida). A ne- fazodona é metabolizada no fígado pelo CYP450 3A4, do qual também é um potente inibidor (in- terfere com o metabolismo de alprazolam e tria- zolam, terfenadina, astemizol, cisaprida, ciclospo- rina e carbamazepina), produzindo metabólitos ativos (hidróxi-nefazodona, triazolediona e m-CPP – a metilclorofenilpiperazina). A droga inibe os
citocromos CYP3A3/4 e é uma fraca inibidora dos citocromos CYP450 1A2, 2D6. O estado de equi- líbrio é atingido em 3 dias após o início do trata- mento ou o ajuste da dose. A nefazodona é 100% eliminada em 24 horas após sua suspensão. A farmacocinética da nefazodona não é significati- vamente alterada em pacientes com insuficiên- cia renal ou com comprometimento hepático leve ou moderado.1
A eficácia da nefazodona está bem-estabelecida no tratamento da fase aguda da depressão, mes- mo entre pacientes graves e hospitalizados, bem como no tratamento de manutenção. Sua eficácia também tem sido verificada em outros quadros, como na fobia social, na ansiedade generalizada, entre outros; mas há necessidade de estudos con- trolados que tornem as evidências mais consis- tentes.
A dose inicial de nefazodona recomendada é de 100 mg 2 vezes ao dia, mas 50 mg 2 vezes ao dia podem ser mais bem-toleradas, especialmente por pessoas idosas. Para limitar o desenvolvimen- to de efeitos adversos, a dose deve ser lentamente aumentada em 100 a 200 mg por dia em interva- los não inferiores a uma semana. A dose ideal é de 300 a 600 mg por dia, dividida em duas to- madas. Foi demonstrado que doses inferiores a 300 mg/dia e superiores a 600 mg/dia não são mais efetivas do que placebo, havendo a possibi- lidade de a nefazodona ter uma janela terapêutica similar ao que ocorre com a nortriptilina. Entretan- to, alguns estudos relatam que a nefazodona é eficaz quando tomada uma única vez ao dia, espe- cialmente na hora de dormir. Pacientes geriátricos devem receber doses de aproximadamente dois terços das doses usuais não-geriátricas, com um máximo de 400 mg por dia.2
É conveniente que a retirada seja gradual. Existem relatos de síndromes de retirada.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
A nefazodona tem efeitos antidepressivos e an- siolíticos comparáveis aos dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Além disso, melhora a continuidade do sono, tem pouco efeito sobre o desempenho sexual e sobre o peso. É um anta- gonista de receptores 5HT2A e um inibidor fraco
da recaptação da serotonina e noradrenalina. Seu antagonismo dos receptores 5HT2A parece dimi-
nuir a ansiedade e a depressão. Tanto pela inibi- ção da recaptação de serotonina, que eleva as
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concentrações de serotonina sináptica, quanto pelo bloqueio dos receptores 5HT2A, a nefazodo-
na pode ativar seletivamente os receptores 5HT1A,
conferindo-lhes efeitos antidepressivos e ansiolí- ticos adicionais. Exerce fraco antagonismo dos receptores α1-adrenérgicos, que predispõem al- guns pacientes à hipotensão ortostática, mas não é suficientemente potente para produzir priapis- mo. Não exerce influência na atividade direta im- portante sobre receptores α-2 e β-2 adrenérgicos, colinérgicos, opióides, dopaminérgicos ou ben- zodiazepínicos.1
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: astenia, boca seca, sedação, sono-
lência, constipação, fraqueza, hipotensão postu- ral, náuseas, tonturas.
Menos comuns: agitação, ansiedade, dispepsia,
escotomas, cefaléia, hepatite, hepatotoxicidade, insônia, perdas de consciência, sedação, sintomas de abstinência após descontinuação, tremor.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior; 3
• terapia de manutenção da depressão.4
Evidências incompletas:
• depressão maior em pacientes com dependên- cia de álcool;6
• depressão unipolar e bipolar em crianças e adolescentes;6
• transtorno do pânico; 7
• transtorno de ansiedade generalizada; 7
• fobia social; 7
• transtorno de estresse pós-traumático; 7
• transtorno disfórico pré-menstrual; 7
• dor crônica; 7
• jogo patológico; 8
• sintomas extrapiramidais induzidos por neu- rolépticos.9