• Caixas com 30 comprimidos de 15, 30 e 45 mg orodispersíveis.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
A mirtazapina é um tetracíclico do grupo das pi- perazinoazepina com uma estrutura química se- melhante à da mianserina. Foi introduzida nos Estados Unidos em 1996. É rapidamente absorvi- da no trato gastrintestinal após a administração oral, atingindo os níveis séricos máximos em até 2 horas. A presença de alimento no estômago não interfere em sua absorção. A meia-vida é de 20 a 40 horas (média de 21,5), e o estado de equi- líbrio é alcançado em 4 a 6 dias. Circula no sangue ligada em 85% às proteínas plasmáticas de forma não-específica e reversível. A biodisponibilidade ab- soluta é de aproximadamente 50%. Idosos e mu- lheres tendem a apresentar níveis séricos mais ele- vados do que homens adultos e adultos jovens.1-3
O metabolismo da mirtazapina se dá em nível he- pático, e é linear em uma ampla gama de doses: de 15 a 80 mg. As isoenzimas relacionadas ao seu metabolismo são P450 1A2,2C19, 2D6 e 3A4, as quais inibe minimamente, razão pela qual pos- sui um perfil favorável de interações com outros fármacos.4 Inibidores dessas enzimas, como a
fluoxetina e a paroxetina, podem elevar os níveis da mirtazapina (17 e 32% respectivamente), mas sem relevância clínica. A carbamazepina causa uma considerável diminuição de sua concentração sérica (60%). Nas doses usuais (15 a 45mg/dia), seus níveis séricos variam de 5 a 100 μg/L. Possui um metabólito ativo, a desmetilmirtazapina, que é até 3 a 4 vezes menos ativa do que o composto principal.2
A excreção da mirtazapina ocorre por meio da urina e das fezes. Praticamente 100% do medica- mento são eliminados totalmente em 4 dias: 85% pela da urina e 15% pelas fezes. Insuficiência he- pática e insuficiência renal moderada podem re- duzir em até 30% o clearence da mirtazapina; a
insuficiência renal grave pode reduzi-lo em até 50%.2
A eficácia da mirtazapina foi verificada no trata- mento da depressão, mesmo no de depressões graves, tanto na fase aguda como na manuten- ção, tendo ainda sido testada no transtorno do pânico, na ansiedade generalizada e no transtor- no do estresse pós-traumático, sendo favoráveis os primeiros resultados. Um ensaio aberto com um pequeno número de pacientes observou que seu efeito no transtorno obsessivo-compulsivo foi pequeno, tendo sido considerada ineficaz. Ao prescrevê-la, recomenda-se iniciar com 15 mg por alguns dias e ir aumentando paulatinamente conforme a tolerância do paciente até a dose de manutenção, que é de 30 a 45mg em dose única à noite, em função de seus efeitos sedativos.3 Re-
centemente foi lançada a nova fórmula da mirta- zapina (SolTab), que permite que seja dissolvida na língua em até 30 segundos com ou sem água. É importante lembrar, ao prescrevê-la, que, em doses baixas, os efeitos sedativos tendem a ser maiores, pois não são bloqueados pelos efeitos noradrenérgicos, que se manifestam de forma mais intensa com o uso de doses maiores. Não há necessidade de reduzir a dose para pacientes idosos, com disfunção hepática ou renal, mas os aumentos devem ser mais cautelosos. A retirada abrupta, após uso prolongado, pode causar náu- seas, cefaléia e mal-estar.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
A mirtazapina foi o primeiro antidepressivo NaSSA (noradrenergic and sertonergic specific antide-
pressant) a ser lançado mundialmente.Trata-se de um antidepressivo de ação dupla, com ação noradrenérgica e serotonérgica. Apresenta um perfil farmacológico sui generis, bastante distinto dos demais antidepressivos: é antagonista (blo- queia) dos auto-receptores α2-noradrenérgicos
pré-sinápticos e dos α2-hetero-receptores seroto-
nérgicos responsáveis pela regulação da liberação de NE e 5-HT na fenda sináptica. O bloqueio des- ses receptores diminui a inibição da liberação des- ses neurotransmissores. Como conseqüência, aumenta a liberação de NE e 5-HT na fenda si- náptica, provocando um aumento simultâneo da transmissão serotonérgica e noradrenérgica. Além disso, a mirtazapina bloqueia os receptores 5-HT2 pós-sinápticosproduzindo menos efeitos
colaterais sexuais e insônia, e 5-HT3, menos efeitos
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gastrintestinais, como náuseas e vômitos. O blo- queio desses receptores está associado ainda com o aumento do sono profundo e com a atividade ansiolítica. Em função desse bloqueio seletivo, é estimulada apenas a transmissão serotonérgica via 5-HT1A (agonista 5-HT1A), razão pela qual é con-
siderada uma droga serotonérgica específica (além de noradrenérgica).1,3
Além desses efeitos, a mirtazapina é um potente antagonista de receptores H1,o que explica seu
efeito de provocar sonolência. O efeito sedativo e (conseqüentemente) a sedação diurna parecem ser maiores em doses baixas. Acredita-se que esses efeitos sejam em parte neutralizados por sua ação noradrenérgica nas doses terapêuticas usuais. Apresenta pequena afinidade por receptores D1 e
D2, moderada afinidade por receptores muscaríni-
cos e colinérgicos, não apresentando os efeitos car- diocirculatórios típicos dos tricíclicos.1,3 A mirtaza-
pina não interfere na pressão arterial, não altera o ritmo cardíaco, sendo uma opção para a de- pressão pós-enfarto de miocárdio, estando em an- damento um ensaio clínico multicêntrico para ava- liar melhor essa alternativa. Não interfere na função sexual, podendo ser uma opção quando essa rea- ção adversa se torna um problema relevante. A mirtazapina apresenta ainda uma ação de anta- gonista de receptores α1-adrenérgicos periféricos, muito menor do que em nível central, podendo interferir nos músculos do trígono e do esfíncter vesical, e muito raramente provocar incontinência urinária noturna. Parece ainda inibir a secreção de cortisol, sem influenciar a secreção de prolac- tina e de hormônio do crescimento.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
Mais comuns: aumento de apetite, boca seca, ga-
nho de peso, sedação excessiva, sonolência.
Menos comuns: agitação, agranulocitose, altera-
ção na função hepática, anemia aplástica, artral- gias, aumento ou diminuição da libido, calorões, cefaléia, constipação, convulsões, dificuldades de acomodação visual, dificuldades na ejaculação, diminuição de peso, diminuição do apetite, dis- pepsia, distonia, edema, exantema, fadiga, gosto amargo, hipotensão ortostática, impotência, in- quietação, incontinência urinária noturna, insô- nia, náuseas, palpitação, retardo ejaculatório, su- dorese, taquicardia, tremores, trombocitopenia, vertigem, virada maníaca.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior;5-8
• depressão com sintomas de ansiedade;7
• no tratamento de manutenção de pacientes deprimidos, para prevenir recaídas.10
Evidências incompletas: • distimia;
• transtorno de estresse pós-traumático; • transtorno do pânico9;
• transtorno de ansiedade generalizada; • depressão pós-menopausa.
CONTRA-INDICAÇÕES
Absolutas
• Hipersensibilidade ao medicamento.Relativas
• obesidade;• glaucoma de ângulo estreito; • pressão intra-ocular elevada;
• hipertrofia de próstata;
• diabete melito.
INTOXICAÇÃO
Em um estudo com 10 pacientes que ingeriram superdoses de até 315 mg de mirtazapina, o qua- dro clínico característico foi de sonolência exces- siva transitória sem alterações clinicamente rele- vantes no ECG ou nos sinais vitais. Outros relatos de caso também indicam um perfil relativamente seguro desse medicamento.10 O tratamento do
quadro de intoxicação consiste em lavagem gás- trica, controle dos sinais vitais e medidas de apoio.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez
Os estudos envolvendo animais não demonstra- ram efeito teratogênico desse medicamento. A segurança de seu uso em grávidas não está esta- belecida.
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Lactação
Nos estudos envolvendo animais, a mirtazapina é excretada em pequenas quantidades no leite. O uso em mulheres que estejam amamentando é contra-indicado, pois não há dados sobre a ex- creção desse medicamento no leite humano.
Crianças
A eficácia e a segurança de seu uso em crianças não estão estabelecidas.
Idosos
As concentrações plasmáticas de mirtazapina ten- dem a ser mais elevadas em pacientes idosos. Essa diferença não requer ajuste de dose. O perfil de efeitos colaterais nessa faixa etária foi semelhante ao encontrado em adultos jovens. Entretanto, al- guns efeitos colaterais ocorreram com maior inci- dência, como constipação intestinal, boca seca e tontura.10 É uma opção interessante em pacientes
idosos.
LABORATÓRIO
A mirtazapina pode provocar aumento de TGO, TGP e γ-GT, e aspartase transferase, da alanina aminotransferase (ALT) e do colesterol. Pode ocor- rer ainda depressão de medula óssea, geralmente reversível após a interrupção.
PRECAUÇÕES
1. A mirtazapina pode alterar a concentração e o estado de alerta devido a seus efeitos seda- tivos; portanto, deve-se evitar dirigir veículos e operar máquinas ou fazê-lo com maiores cuidados principalmente no período inicial do tratamento.
2. Em associação com álcool ou benzodiazepí- nicos, o comprometimento cognitivo (aten- ção, concentração, memória) e o motor au- mentam.
3. Como foram relatados casos de agranuloci- tose durante o uso da mirtazapina, deve-se estar atento a sinais e sintomas de infecção, como dor de garganta, estomatite, febre e outros. Nesses casos, a droga deve ser imedia- tamente suspensa, devendo ser solicitado um hemograma. Uma abordagem mais cuidado- sa é solicitar periodicamente hemogramas de controle.
4. Administrar com cuidado em pacientes com epilepsia, transtornos mentais orgânicos, hi-
potensão, insuficiência renal ou hepática e leucemia.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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