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A aterosclerose, como supracitado, resulta da interação de fatores genéticos somados a dieta, hábito de fumar, estilo de vida e algumas doenças como HA e o diabetes. De todos eles, a hipercolesterolemia é o mais importante. No entanto, em número considerável de casos, não se demonstra hipercolesterolemia o que reforça a importância dos demais eventos (ROBBINS & CONTRAN, 2005). Abaixo segue a explicação de cada um desses eventos:

1. Idade: Com a idade aumenta o índice de óbitos por cardiopatia isquêmica a cada década, mesmo na idade avançada. A aterosclerose pode ser silenciosa até a meia idade ou posteriormente, quando as lesões arteriais precipitam lesões nos órgãos. Entre as idades de 40 e 60 anos, a incidência de infarto do miocárdio pode aumentar até em cinco vezes (ROBBINS & CONTRAN, 2005).

2. Sexo: Mulheres na idade fértil têm menos chances do que os homens a desenvolver aterosclerose por causa dos estrógenos. Após a menopausa, o risco para as mulheres aumentam, se igualando com os dos homens. Os efeitos protetores dos estrógenos são: aumento da lipoproteína de alta densidade (HDL) e redução do LDL; diminuição da resistência à insulina; redução do fibrinogênio, fator VII e inibidor 1 do ativador do plasminogênio; menor expressão de moléculas de adesão no endotélio; redução da proliferação de SMCs; ação antioxidante. O papel da substituição hormonal da menopausa é controverso, enquanto estudos sugerem ação protetora contra a aterosclerose, estudos randomizados recentes não confirmam tal efeito, até desaconselham essa terapia em idosas ou com DCVs ( ROBBINS & CONTRAN, 2005).

3. Hiperlipidemia: É o fator de risco mais importante para aterosclerose, concentrações elevadas de colesterol no plasma são suficientes para estimular o desenvolvimento de lesões e a progressão das mesmas, mesmo que outros fatores de risco estejam ausentes (ROBBINS & CONTRAN, 2005).

4. Genética: A propensão genética está relacionada com multifatores de risco relacionados, como HA ou diabetes. Com uma pequena percentage de envolvimento de distúrbios genéticos hereditários como a hipercolesterolemia familiar (ROBBINS & CONTRAN, 2005).

5. HA: Homens com idades entre 45 e 62 anos cujas pressões arteriais estão acima de 169/95mmHg possuem cinco vezes mais risco de ter cardiopatia isquêmica do que aqueles com PA de 140/90mmHg ou inferiores. Tanto os níveis sistólicos quanto os diastólicos são importantes para elevar os riscos. Terapias protetoras como o exercício reduz a incidência de doenças relacionadas à aterosclerose, principalmente acidentes vasculares cerebrais e cardiopatia isquêmica.

6. Obesidade: Algumas pesquisas indicam que obesidade é fator de risco para a aterosclerose. Além de estar relacionada a fatores genéticos, muitas vezes os obesos têm outros fatores de risco relacionados como a hiperlipidemia, HA ou diabete, os

quais, aliás, melhoram quando o paciente emagrece (DANDONA & ALJADA, 2002; LIBBY et al, 2002 ).

7. Diabete melito: O diabete melito atua nas lesões por diversos mecanismos:

 No diabético encontra-se disfunção endotelial com diminuição da síntese de substâncias dilatadoras como NO e prostaglandinas, talvez mediada por radicais livres;

 Alterações da MEC; ácidos graxos livres, não-esterificados, alteram a membrana basal dos vasos;

 Em diabéticos com hiperinsulinemia, parece que a insulina atua estimulando o crescimento de SMCs;

 Aumento da adesividade de plaquetas pela elevação na síntese de tromboxano A2 e redução da prostaciclina;

 A hipoglicemia causa ativação de monócitos por meio da estimulação da proteína cinase C;

 Muitas vezes os diabéticos também apresentam hiperlipidemia, hipercolesterolemia e/ou HA;

 Em diabéticos, os sistemas antioxidantes (incluindo a captação de radicais livres) são menos eficientes, o que significa maior dano causado por radicais livres na parede vascular;

 Nos diabéticos, em geral existe predominância de fatores pró-coagulantes que obstruem os vasos;

 Resistência à insulina está relacionada a uma elevada fagocitose de LDL oxidada por macrófagos, formando mais células espumosas na lesão endotelial;  Hiperglicemia aumenta a expressão de metaloproteinases em fibroblastos;  Receptores para produtos finais da glicosilação são expressos em placas

ateroscleróticas de diabéticos, provocando uma necrose aumentada, maior número de macrófagos, linfócitos T e expressão aumentada de antígenos leucocitário humano (HLA-DR). Esses receptores aceleram ainda mais o processo inflamatório nas placas e aumentam a apoptose de SMCs e endoteliais, sua ativação contribui também p/ ruptura da placa (DANDONA & ALJADA, 2002; LIBBY et al, 2002).

8. Tabagismo: É a maior causa modificável para índices de mortalidade por causa cardiovascular. Quase um terço das mortes por DCV tem sido atribuídas aos fumantes.

Muitas investigações têm estabelecido que o tabagismo é um fator de risco independente para aterosclerose. Isto tem sido demonstrado em populações distintas. O tabagismo promove o desenvolvimento da aterosclerose por várias vias. Leva a um aumento da oxidação de LDL, aumenta a viscosidade sangüínea, aumenta as concentrações de fibrinogênio e lesa o endotélio. O fumo também está associado com muitas respostas agudas, como o aumento da freqüência cardíaca e a demanda do miocárdio, vasoespasmo coronariano e adesão plaquetária. O risco cardiovascular de fumantes é freqüentemente aumentado devido ao efeito sinérgico entre o fumo e outros fatores de risco como as dislipidemias e HA (FROHLICH et al, 2001).

9. Homocisteína: A hiperhomocisteinemia é um importante e independente fator de risco para DCV em grupos de pessoas com alto risco. Os efeitos deletérios incluem a disfunção endotelial, espessamento das túnicas íntima e média, enrijecimento da parede vascular e atividade pró-coagulante. Muitas condições como; idade avançada, sexo masculino, menopausa, tabagismo, ingestão excessiva de café e álcool; medicamentos como: colestiramina, carbamazepina, teofilina, contraceptivos orais com estrógenos, metformina e deficiências vitamínicas como: ácido fólico, vitamina B6 e B12 aumentam as concentrações plasmáticas de homocisteína, que podem causar disfunções agudas e crônicas no endotélio. Os mecanismos envolvidos incluem: síntese de peróxido de hidrogênio, formação de radicais superóxidos, diminuição da liberação de NO, aumento das interações entre o endotélio e leucócitos devido a uma maior expressão das Células de Adesão de Moléculas e alterações do estado redox intracelulares. O endurecimento arterial ocorre devido à proliferação de SMCs, síntese de colágeno e alteração da composição de tecido elástico. A homocisteína pode apresentar atividades pró-coagulantes por inibição de várias vias, incluindo a expressão e atividade de trombomodulina (uma proteína fixadora de trombina, no sangue circulante, a trombina é um pró-coagulante que ativa os fatores V e VIII, mas o complexo trombomodulina-trombina ativa a proteína C reativa e reduz o efeito anticoagulante mediado pela antitrombina III. Homocisteína também influencia as propriedades fibrinolíticas da superfície endotelial devido à estimulação da expressão do gene do inibidor do ativador do plasminogênio (MANGONI & JACKSON, 2002). Terapias que induzem a diminuição de homocisteína resultam em proteção cardiovascular por melhorar a função endotelial, por reduzir o espessamento das túnicas íntima e média, e diminuir o endurecimento das artérias e possivelmente a atividade pró-coagulante (MANGONI & JACKSON, 2002).

10. Hiperuricemia: É fator agravante do desenvolvimento de lesões vasculares em hipertensos. Suspeita-se que as moléculas de O2 ativado, que surgem durante a formação do ácido úrico, possam lesar os vasos (ROBBINS & CONTRAN, 2005). 11. Alterações da coagulação sanguínea: Indivíduos com aumento dos marcadores de

fibrinólise e de proteínas de fase aguda como proteína C reativa e IL-6, têm risco aumentado de complicações ateroscleróticas nas coronárias, especialmente ruptura e fissura de placas e trombose (ROBBINS & CONTRAN, 2005).

12. Estresse psicossocial: Multifatores psicossociais têm sido associados a aterosclerose, que atualmente é considerada como o resultado de um processo inflamatório crônico. Há evidências que repetidos estados de estresse psicológico ou estresse psicológico crônico pode induzir a um processo inflamatório crônico que culmina em aterosclerose. Estes eventos inflamatórios, causados pelo estresse, podem ser responsáveis por até 40% de casos de aterosclerose em paciente sem outros fatores de risco já conhecidos (BLACK & GARBUTT, 2002). O estresse psicológico ativa o sistema nervoso simpático, o eixo hipotalâmico-pituitário e o sistema renina- angiotensina e causa a liberação de muitos hormônios como as catecolaminas, corticosteróides, glucagon, hormônio de crescimento, renina e concentrações altas de homocisteína, que induz um aumento da atividade cardiovascular, lesão endotelial e indução das células de adesão de moléculas que recrutam células inflamatórias para a parede das artérias. Uma fase aguda de resposta, similar a aquela associada com inflamação, é produzida também e é caracterizada pela ativação de macrófagos, produção de citocinas e outros mediadores inflamatórios e proteínas de fase aguda, tudo que promove o processo inflamatório (BLACK & GARBUTT, 2002). O estresse também induz a um perfil lipídico aterosclerótico com a oxidação de lipídio e se crônico, um estado de hipercoagulação que pode resultar em trombose arterial e levar a morte. A detecção de células de adesão de moléculas, citocinas e proteínas da fase aguda no sangue são indicadores de uma resposta de fase aguda induzida por estresse e podem ser encontrada no sangue de pessoas assintomáticas indicando uma possível DCV futura (BLACK & GARBUTT, 2002).

13. Ferro: o excesso de ferro pode acelerar o desenvolvimento da aterosclerose. Indivíduos heterozigotos para uma mutação no gene associado à hemocromatose, apesar de não desenvolverem está doença, acumulam mais ferro no organismo e possuem risco aumentado de DCV. Como os íons de ferro estão envolvidos na formação de radicais livres, suspeita-se que o risco aumentado de desenvolvimento da

aterosclerose nesses indivíduos seja pelo aumento dos radicais livres. Em relação a isso é possível que a menor frequência de DCV em mulheres na idade fértil seja devida à perda periódica de ferro pela menstruação, além do efeito protetor dos estrógenos (ROBBINS & CONTRAN, 2005).

14. Infecção: A infecção pode desencadear a aterosclerose, particularmente a

Chlamydia pneumoniae e o citomegalovírus, ambos possuem ampla distribuição,

podem infectar células da parede dos vasos sanguíneos e demonstram persistência, latência e recorrência de infecção. Podem potencializar os efeitos dos fatores de risco como hipercolesterolemia, por acelerar as vias de inflamação crônica associadas às lesões ateroscleróticas ou por influenciar a resposta das células da parede vascular à lesão. Além disso, infecções extra vasculares podem influenciar o desenvolvimento de lesões ateromatosas e de suas complicações, alterando o metabolismo lipídico sistêmico, ou através da circulação de mediadores inflamatórios. Por exemplo, citocinas pró-inflamatórias como a IL-6, produzidas em resposta a uma infecção remota poderiam promover a ativação de células da parede vascular e leucócitos em lesões preexistentes (ROBBINS & CONTRAN, 2005).