Konsekvenser for norsk sikkerhetspolitikk

Independentemente do mecanismo associado, a evolução da doença parece ser dependente da instalação de uma resposta imune anômala que causa aumento de permeabilidade vascular endotelial e choque (ROSEN, 1977; HALSTEAD, 1989; ROTHMAN, 2003; FAGUNDES et al., 2011; COSTA et al., 2013). Estudos de infecções agudas por vírus da dengue têm demonstrado aumento dos níveis séricos de vários mediadores solúveis, cujos títulos podem ser diferentes quando comparados aos perfis em indivíduos apresentando graus distintos de gravidade da doença. IL-6, CXCL- 8/IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-10 e IL-18 estão associados a quadros mais graves (ATRASHEUSKAYA et al. 2003; FAGUNDES et al., 2012; COSTA et al., 2012; COSTA et al., 2013; MANEEKAN et al., 2013; WU et al., 2013; FAGUNDES, ÁVILA et al., (in preparation)). IFN-γ, IL-2 e IL-12, são citocinas produzidas na resposta imune do tipo 1. Estão presentes em níveis elevados nos primeiros três dias da doença e o perfil Th1 correlaciona-se com proteção contra formas clínicas com maior morbidade (CHATURVEDI et al., 1999; PACSA et al., 2000; HO et al., 2004). Entretanto, IFN-γ e TNF-α podem ter ações que favoreçam a infecção. IFN-γ pode induzir a produção de receptores Fcγ em monócitos e TNF-α pode inibir mecanismos

43 apoptóticos das células dendríticas (LUDEWIG et al., 1995; KÅREHED et al., 2006). Nesse contexto, a liberação exacerbada de citocinas pró-inflamatórias conhecida como a “teoria da tempestade de citocinas” parece ser um importante fator a ser considerado durante o desenvolvimento da FHD/SSCD (BOKISCH et al., 1973; HALSTEAD, 1979; MALASIT, 1987; HALSTEAD, 1989; CHATUVERDI et al., 2000; MANGADA et al., 2004).

Já na febre hemorrágica da dengue e na síndrome do choque da dengue, um achado importante é a diminuição do número dos linfócitos T CD4+ e T CD8+ e células Natural killer (NK). A quantidade de linfócitos B não é alterada (MALAVIGE et al., 2004; RIVINO et al., 2013; YOSHIDA et al., 2013). As quimiocinas também têm sido associadas à patogênese e à gravidade das infecções e têm sido detectadas em estudos in vitro e in vivo (GUABIRABA et al., 2010; RENNESON et al., 2011). CCL2/MCP-1, proteína que compromete as junções oclusivas das células do endotélio vascular, é detectada durante a forma hemorrágica e o choque da dengue (LEE et al., 2006; GUABIRABA et al., 2010). Outro marcador apontado como um potencial indicador de mal prognóstico da infecção é PTX-3, uma proteína estruturalmente relacionada à proteína C reativa, cujos níveis são elevados em pacientes com a síndrome do choque da dengue. (MAIRUHU et al., 2005)

Interessantemente, outras condições como a sepse polimicrobiana e a infecção por Influenza também são caracterizadas por uma resposta inflamatória exacerbada ou alterada e os danos aos tecidos do hospedeiro foram diretamente associados à maior produção de mediadores inflamatórios (ALVES-FILHO et al., 2010; GARCIA et al., 2010, MEDINA & GARCIA-SASTRE, 2011). Isso sustenta a ideia de que mecanismos similares possam ocorrer no contexto da infecção por dengue grave e contribuir diretamente para a imunopatologia da infecção.

44 A liberação exacerbada de citocinas pró-inflamatórias logo após a infecção pelo vírus da dengue induz a migração de leucócitos aos órgãos alvo da infecção (SOUZA et al., 2009; FAGUNDES et al., 2011; RENNESON et al., 2011; COSTA et al., 2012; GUABIRABA et al., 2013). Em vários modelos experimentais, infecciosos ou estéreis, a migração desenfreada de neutrófilos a órgãos lesionados em períodos específicos pode amplificar o processo inflamatório e induzir a morte celular por apoptose e necrose (JAESCHKE et al., 1996; MOLNAR et al., 1997; McDONALD & KUBES, 2012; McGIL et al., 2012; MARQUES, et al., 2012). Durante esse processo, mitocôndrias provenientes do meio intracelular de células lesionadas são expulsas do citosol e destruídas e o DNA mitocondrial é liberado no meio extracelular (MARQUES et al., 2012). Níveis elevados de DNA circulante no plasma de pacientes com câncer de ovário (ZACHARIAH et al., 2008), artrite reumatoide (ZHONG et al., 2007) e sepse (RHODES et al., 2006) têm sido relatados como marcadores de gravidade e progressão para formas mais graves dessas doenças. Porém, pouca informação há sobre a presença de DNA livre circulante em doenças infecciosas virais e tampouco o uso desse dado como marcador da progressão da dengue.

HA e colaboradores, (2011), avaliaram os níveis de DNA livre circulante em pacientes internados diagnosticados com quadro grave de dengue hemorrágica FHD/SCD. Neste estudo, a presença desse material no soro correlacionou-se fortemente com a gravidade da doença e a hepatite manifestada nos pacientes. Porém, a morte celular deve ocorrer, mesmo nas formas mais brandas da doença. A elevação de enzimas hepáticas indicadoras de lesão no fígado, Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) no soro é comum na FD, ocorrendo em 65-97% dos pacientes e podendo atingir sua totalidade durante o período convalescente da doença (7-10 dias) (KUO et al., 1992; PARKASH et al., 2010; TRUNG et al., 2010). Além

45 disso, níveis elevados de AST e ALT têm sido associados a sangramento, decréscimo de plaquetas circulantes (KUO et al., 1992; PARKASH et al., 2010; TRUNG et al. 2012) morte celular no fígado e em último caso, com a progressão da FD para a FHD/SCD (KALAYANAROOJ et al., 1997; SOUZA et al., 2004).

O desenvolvimento da lesão hepática observada na dengue clássica parece estar associado com a ativação de células Natural Killer logo após a infecção pelo vírus (RENNESON et al., 2011; SUNG et al., 2012). Efeito que posteriormente foi relacionado com a rápida indução de IL-22 no fígado, contribuindo para o desenvolvimento da lesão celular durante a dengue (GUABIRABA et al., 2013). Além disso, linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) também têm sido relacionados ao desenvolvimento de lesão e morte celular no fígado. Porém, essa população de células parece atuar apenas em fases tardias da doença, (SUNG et al., 2012) podendo dessa forma, ser um dos principais responsáveis indiretos pela liberação de DNA mitocondrial livre proveniente de lesão hepática nessas condições.

As mitocôndrias são endossimbiontes evolutivos derivados de bactérias, compartilhando motivos moleculares muito semelhantes no que diz respeito ao seu material genético. (ZHANG et al. 2010). Dessa forma, a imunidade inata pode desempenhar um importante papel no processamento desse material, desencadeando ou amplificando a resposta inflamatória ao reconhecer DNA mitocondrial livre na circulação.