Lima e Coutinho [1] descreveram a família de Freixo-de-Espada-à- Cinta [2], em quem foram encontrados os três subtipos da doença, definindo os critérios de diagnóstico, que desde aí têm vindo a ser aceites de forma generalizada:
1. o modo autossómico dominante de hereditariedade;
2. um quadro clínico principal, incluindo ataxia cerebelosa e sinais piramidais (tipo 2 ) , por vezes associados a um síndrome
extrapiramidal distónico-rígido (tipo 1), ou a amiotrofias distais importantes (tipo 3); e
3. sinais menores, mas mais específicos, como a oftalmoplegia externa progressiva, distonia, olhos salientes, e movimentos invo- luntários (tipo fasciculações) da musculatura facial (periorbital e peribucal) e lingual, que se verificam em repouso, mas se acentuam após ligeira contracção.
Quadro clínico principal
0 quadro clínico da doença foi repetidamente revisto por Couti- nho e Andrade [3], Lima e Coutinho [1], Coutinho e Sequeiros [4,5], Rosenberg [6], Fowler [7] e Barbeau et al. [8].
0 síndrome neurológico predominante é a ataxia cerebelosa, que afecta sobretudo a marcha e os membros inferiores. Predominam a dismetria e a adiadococinésia, enquanto o trémulo intencional é caracteristicamente ausente ou pouco importante. A disartria é precoce e pode, mais tarde, complicar-se pela espasticidade e pela distonia.
A oftalmoplegia externa progressiva, o segundo sinal por ordem de frequência, é geralmente de origem supranuclear: de forma carac- terística, limita primeiro o olhar para cima, anos depois também o movimento horizontal e, mais tarde, o olhar para baixo; há também dificuldades na convergência (Fig. 2.1). As pálpebras retraem-se e os olhos adquirem aspecto proeminente; este facto e as limitações do olhar, conferem aos doentes um aspecto extremamente típico, de olhar parado e olhos congestionados, muitas vezes suficiente para pôr a hipótese do diagnóstico (Fig. 2.2). A diplopia ocorre na fi- xação do olhar para longe [7], mas raro é referida espontaneamente pelos doentes [8]. 0 nistagmo aparece sobretudo no olhar horizon- tal. Há perda da possibilidade de movimentos sacádicos (olhar rapidamente de um ponto para outro), enquanto que o movimento de seguir um objecto provoca abalos irregulares dos olhos.
0 síndrome piramidal é de intensidade variável. É o primeiro a aparecer, embora passe muitas vezes despercebido ao próprio doente; apenas não se encontram sinais piramidais em cerca de metade dos doentes com tipo 3, talvez por estarem mascarados pelas lesões do neurónio motor periférico [5]. Reflexos normais ou aumentados, e sinal de Babinski, são a norma nestes doentes, e clonus do pé e rótula são frequentes. Reflexos diminuídos ou ausentes aparecem apenas após muitos anos de evolução ou nos casos de início após os 50 anos [8] (geralmente tipo 3). Pes cavus, dedos dos pés em marte- lo e cifo-escoliose podem ser encontrados quando a espasticidade é
mais marcada [3,8]. A espasticidade, componente importante das alterações da marcha, é ainda uma das causas da disfagia e da disar- tria nestes doentes.
0 síndrome periférico, também ele muito variável, é proeminente nos doentes com tipo 3, que podem (em casos extremos) apresentar amiotrofias e fraqueza muscular importantes e mesmo arreflexia generalizada, fasciculações dos músculos dos membros e alterações (discretas) das sensibilidades; mais característica é, porém, a abolição dos reflexos aquilianos, que contrastam com a vivacidade dos outros reflexos [5]. As atrofias musculares afectam sobretudo as pernas (músculos peroneals), os pés e as mãos (interósseos). A fraqueza muscular é mais proximal nos casos de iníco mais precoce (antes dos 15 anos), enquanto tende a ser distai nos casos mais tardios [8], Alterações da sensibilidade vibratória (e postural), reflectindo o envolvimento dos cordões posteriores da medula, são praticamente constantes, embora de aparecimento bastante tardio [8].
0 síndrome extrapiramidal, que se manifesta sobretudo nos casos de tipo 1, inclui posturas distónicas (Fig. 2.3), bradicinésia e ri- gidez em roda dentada [8]. André Barbeau [9], ao contrário de ou- tros neurologistas, não acreditava em sintomas extrapiramidais ver- dadeiros (à excepção da bradicinésia). Para ele permanecia um mis- tério a alteração acentuada da substância negra na ausência de fran- cos sinais extrapiramidais. A espasticidade muito marcada produzi- ria, segundo ele, contramovimentos de reacção ("Gegenhalten") e es- pasmos de extensão; em particular os doentes com fraqueza muscular e alterações da sensibilidade postural, teriam posturas distónicas, muitas vezes em reacção a uma actividade motora não relacionada (como o andar), mas não uma distonia verdadeira [8].
Muito importante na definição do quadro clínico é a ausência completa de alterações da capacidade intelectual em todos os doentes observados (à excepção de raros doentes com outros problemas conco- mitantes, mas aparentemente não relacionados).
Sinais menores
Na ausência de um marcador genético ou bioquímico, e frequente- mente sem exame necrópsico na família, o diagnóstico diferencial com outro tipo de ataxias hereditárias pode ser difícil, dado que a expressão clínica da doença é altamente variável e a maioria dos sintomas e sinais são inespecíficos.
São porém de grande importância os sinais menores [1] que, embora inconstantes, podem ter valor diagnóstico quando encontrados
num indivíduo em risco, pertencente a uma família afectada [5]. Isolados, são altamente inespecíficos (podem aparecer em várias outras heredoataxias [1]), mas o seu aparecimento em conjunto é no entanto invulgar, podendo assim constituir um importante elemento do diagnóstico.
As posturas distónicas afectam sobretudo os dedos dos pés e as mãos, e podem ser vistos sobretudo durante o esforço ou concentração numa determinada tarefa (Fig. 2.3). Os movimentos involuntários da língua e músculos periorbitals e peribucais são finos movimentos de reptação (de tipo fasciculatório ou mioquímico); surgem espontanea- mente, sendo raro o doente aperceber-se deles, mas são sobretudo desencadeados por uma ligeira contracção desses músculos, ou durante o relaxamento que se segue a uma contracção forçada. Os olhos salientes são um achado precoce, que com frequência é referido espontaneamente pelos familiares, que assim suspeitam (muitas vezes vários anos antes dos primeiros sintomas) o início da doença.
Tentativas de detecção pré-sintomática
Este aspecto de olhos salientes e congestionados, presente em muitos doentes, é no entanto inconstante e subjectivo. 0 exame neurológico sistemático de indivíduos em risco pode revelar outras alterações precoces, pré-sintomáticas, tais como hiper-reflexia ósteo-tendinosa e clonus dos pés, dado que o síndrome piramidal é, em regra, o primeiro a aparecer [10]. Nenhum destes sinais é, porém, suficientemente fiável nem suficientemente precoce, para uma detecção pré-sintomática segura e eficaz.
Dawson e colaboradores [11] empregaram a electro-oculografia no estudo das alterações dos movimentos oculares (dismetria das sacadas de refixação, decomposição do olhar de seguimento e respostas caló- ricas vestibulares diminuídas). Encontraram alterações em todos os doentes avaliados, mas também em alguns familiares em risco (nove dos 14 estudados). Propõem assim que essas alterações electronis- tagmográfiças possam servir para detectar fases precoces da doença e para o aconselhamento genético, embora reconheçam que o teste por si só não pode ser utilizado para indicar a presença da doença num indivíduo assintomático.
Rosenberg propusera na sua descrição original [12] que a medi- ção do ácido homovanílico e da dopamina no líquido céfalo-raquidiano poderia ser útil na detecção de indivíduos em risco (sabia-se que estas substâncias podiam estar diminuídas em casos não genéticos de degenerescência estriatonígrica [13]). Esta hipótese nunca viria a confirmar-se.
Desde cedo, fortes esperanças foram colocadas na possibilidade de se encontrar um marcador genético para esta afecção de início tardio [10], mas todos os esforços têm até agora sido infrutíferos. Um dos grupos que se dedicou à análise de ligação genética da doença relatou em 1984 [14] uma ligação fraca (taxa de recombinação de 0,20) do gene da doença com o grupo Rh e a fosfoglicomutase-1 (PGM1), situados no cromossoma 1, mas esta ligação ainda não foi confirmada [15].
Vários grupos de investigadores [14,16] prosseguem hoje esta busca de uma marca genética para a doença, quer entre os marcadores convencionais (grupos sanguíneos, antigénios do sistema HLA, proteí- nas séricas e antigénios leucocitários), quer de polimorfismos do ADN mediante o uso de enzimas de restrição variadas.
Bioquímica
Se não foi possível (até ao momento da escrita deste trabalho) encontrar um marcador genético para a doença de Machado-Joseph, também não foi possível ainda, não obstante múltiplas tentativas, desvendar a natureza bioquímica do seu defeito básico, isto é, o seu marcador bioquímico.
Rosenberg et ai. [17,18] estudaram os padrões proteicos obtidos a partir de culturas de fibroblastos da pele e de homogeneizados de cérebros de doentes, usando electroforeses em gel bidimensional de poliacrilamida, e encontraram um aumento de certas proteínas no putamen e cerebelo. Mais tarde, Morrison e Rosenberg [19] encontra- ram, pela mesma técnica, quantidades aumentadas de ARNm para a proteína H (proteína acética fibrilar glial) no cortex cerebeloso de dois doentes. Rosenberg chegaria mesmo a classificar a doença como uma alteração do metabolismo proteico [20]. É muito provável, contudo, que as alterações encontradas reflictam apenas o processo de degenerescência neuronal e gliose secundária, e não o processo primário [7,8].
Tal como noutras ataxias hereditárias, foram detectadas altera- ções em aminoácidos neurotransmissores relacionados com o sistema cerebeloso na doença de Machado-Joseph (níveis séricos baixos de aminoácidos de cadeia ramificada e lisina), assim como uma baixa da actividade da glutamato desidrogenase (GDH) em culturas de fibro- blastos da pele de doentes [21]. Estes achados são porém inespecí- ficos, e não traduzem o defeito básico da doença.
Diagnóstico diferencial
Na ausência de um teste diagnóstico, de um marcador bioquímico ou genético, o diagnóstico diferencial da doença de Machado-Joseph assenta exclusivamente no quadro clínico e, sobretudo, no quadro anátomo-patológico que é considerado por alguns autores [22] funda- mental para o diagnóstico.
Mas a anátomo-patologia é também muito variável, sendo insufi- ciente para o diagnóstico de certos casos, enquanto é quase dispen- sável noutros, clinicamente mais característica; pode ser, no entanto, fundamental para exclusão das atrofias olivopontocerebelo- sas (AOPCs) no diagnóstico diferencial (ausência de lesão das olivas bulhares).
Um quadro clínico completamente expresso não oferece em regra dúvidas quanto ao diagnóstico da afecção, se ela é já conhecida na família ou se uma nova família provém de uma região ou uma população de risco aumentado. A grande variabilidade clínica encontrada, contudo, coloca-nos frequentemente perante casos de diagnóstico incerto ou duvidoso. Se as manifestações clínicas são incipientes ou pouco exuberantes, se não incluem alguns dos sinais mais especí- ficos (distonia, olhos salientes e fasciculações de contracção da face e língua) e, em particular, se o doente não é originário de uma família conhecida ou de uma região de maior incidência, o diagnósti- co fica muitas vezes em suspenso.
0 quadro neuropatológico mais característico inclui alterações da substância negra, dos núcleos pônticos e do dentado, e ainda das colunasde Clarke e dos cornos anteriores da medula, além de outras alterações mais variáveis que deverão, no entanto, poupar as olivas inferiores e o cortex cerebeloso (e o cortex cerebral). Nem sempre, porém, é possível encontrar um quadro anátomo-patológico típico, ou demonstrar a sua existência em autópsias realizadas no passado ou de forma incompleta.
Rosenberg [23] classificou esta doença como uma variante autos- sómica dominante da degenerescência estriatonígrica, de que são conhecidos vários casos não familiares [13,24,25], mas esta inter- pretação foi repetidamente contestada [26,27]. Na degenerescência estriatonígrica, além de sinais extrapiramidais (rigidez e trémulo) mais marcados que na doença de Machado-Joseph, são raros os síndro- mes cerebelosos e piramidal, e as alterações dos movimentos ocula- res.
Dada a grande variabilidade da sintomatologia, diagnósticos genéricos como ataxia de Pierre Marie, ataxia hereditária, ou dege-
nerescência espinocerebelosa, foram muitas vezes ligados a doentes que mais tarde se verificou terem a doença de Machado-Joseph. Raros doentes, com "rigidez" e trémulo mais acentuado, têm sido diagnosti- cados como doença de Parkinson.
Clinicamente a doença pode ser facilmente separada de outras afecções mais frequentes, como a doença de Huntington, pela ausência de alterações comportamentais e de demência, além do diferente quadro neurológico. 0 diagnóstico diferencial mais importante é, porém, com o grupo das AOPCs [6,28-30] e, dentro dele, com o tipo Menzel (Marie, ou AOPC I) [31]. Os outros tipos de AOPCs manifestam hereditariedade autossómica recessiva (tipo II ou Finkler-Winkler [32]), degenerescência da retina e perda gradual de visão (tipo III [33]), demência (tipo IV ou Schut-Haymaker [34], e tipo V [35]). A lesão das olivas inferiores e do cortex cerebeloso separa, na autó- psia, as AOPCs da doença de Machado-Joseph.
As outras ataxias dominantes de natureza progressiva (atrofia cortical cerebelosa de Holmes [36], ataxia espástica dominante de Ferguson-Critchley [37], ataxia com movimentos oculares anormais de Kadia e Swami [38], ataxia com fasciculações de Singh-Sham [39] e outras ainda menos frequentes) não devem criar dificuldades se se atender ao seu quadro clínico global; algumas das descrições publi- cadas podem, no entanto, deixar lugar para dúvidas.
0 início precoce (geralmente antes dos 20 anos)" e o modo de hereditariedade (além de alterações sensitivas francas e hipo-refle- xia) distinguem claramente a ataxia de Friedreich [40] e outras ataxias autossómicas recessivas da doença de Machado-Joseph.
Uma doença que merece tratamento particular é a degenerescência dentato-rubro-pálido-luisiana [35,41-43]; com fenótipo intermédio entre as doenças de Machado-Joseph e de Huntington, pode colocar problemas no diagnóstico, apesar da sua aparente raridade. A sinto- matologia é muito semelhante à da doença de Machado-Joseph, à excep- ção da ocorrência de epilepsia e demência em alguns membros das famílias afectadas; a dilatação dos ventrículos, a atrofia corti- cal, e as alterações electroencefalográfiças permitem a distinção do diagnóstico nesses doentes. Vários casos, herdados de forma autos- sómica dominante, têm vindo a ser recentemente detectados no Japão [42-44], onde um número crescente de casos de doença de Machado- Joseph vem também sendo descoberto [22,45-52].
Uma família negra, originária das índias Ocidentais, foi des- crita como tendo a doença de Machado-Joseph [53], embora sem compro- vação anátomo-patológica. A ocorrência de lapsos de memória ou demência franca em vários membros da família, torna no entanto
aquele diagnóstico pouco provável e aproxima o quadro ao da degene- rescência dentato-rubro-pálido-luisiana.
Associação da doença de Machado-Joseph
com a neuropatia amilóide hereditária tipo I (português, Andrade)
Embora se não coloquem habitualmente outras possibilidades de diagnóstico diferencial, é de realçar que foi recentemente descrita uma família japonesa apresentando uma variedade de neuropatia ami- lóide hereditária (designada por tipo Iiyaraa) com ataxia cerebelosa e sinais piramidais [54,55], apesar da mutação da transtiretina (TTRMet30) ser a mesma que nos casos típicos do tipo I [56]. Os autores argumentam que um factor genético ligado ao gene da TTR, inexistente nas outras famílias, seria responsável pela expressão diferente da mutação [56].
Pela análise da genealogia, parece-me que não se pode excluir a possibilidade de a família (na geração I) ter herdado simultaneamen- te duas doenças neurológicas distintas: a neuropatia amilóide tipo I, clássica, e uma ataxia cerebelosa associada a sinais piramidais (que poderia eventualmente corresponder à doença de Machado-Joseph). Saliente-se que a família é oriunda de uma zona onde coexistem as duas doenças.
Um síndrome periférico pode ser confundido com uma polineuropa- tia, e a hipo-reflexia (da neuropatia) pode mascarar o síndrome piramidal. Estes factos podem ter colocado dificuldades ao estudo da família e, na ausência de descrições clínicas pormenorizadas, são hipóteses a ter em conta. A presença de duas doenças neurológicas raras na mesma família é sem dúvida um fenómeno excepcional, mas apesar de tudo mais provável numa população em que ambas são relati- vamente frequentes, como parece ser o caso.
A coexistência daquelas duas doenças na mesma família é, aliás, um facto já conhecido [57]. Numa família da Beira Baixa, observada por Coutinho [5], uma mulher afectada pela neuropatia amilóide hereditária (tipo I) e um homem afectado pela doença de Machado- Joseph tiveram quatro filhos, um com neuropatia amilóide e os outros três com sinais da doença de Machado-Joseph; nenhum (presumivelmen- te apenas pelo acaso) apresentava sinais da presença simultânea das duas afecções, que se mantinham segregadas na terceira geração.
Variabilidade e sobreposição fenotípica das ataxias autossómicas dominantes
Inúmeras teorias e tentativas de classificação [28,29,58,59], usando os mais variados critérios clínicos e patológicos, têm vindo a ser construídas à volta deste grupo de afecções degenerativas multi-sistémicas com ataxia. Enquanto uns tendem a dividir cada vez mais, outros agrupam indiscriminadamente afecções bem distintas. Stumpf [60] chegou mesmo a avançar a hipótese de que as AOPCs e outras ataxias dominantes relacionadas poderiam representar uma mesma doença genética com fenótipos variáveis!
A sobreposição fenotípica que existe entre as diversas ataxias dominantes, a falta de conhecimento dos respectivos defeitos bioquí- micos, e o estudo muitas vezes limitado a um número restrito de indivíduos da mesma grande família, têm criado grandes dificuldades à sua sistematização e individualização.
Embora a tendência actualmente dominante se oriente para a individualização de novas entidades clínicas a partir de grupos obscuros de afecções, não será de admirar que por vezes se conclua que duas ou mais doenças são afinal expressões clínicas e, até, patológicas distintas de uma mesma afecção. Tal foi o caso, por exemplo, da atrofia espinopôntica [61], em que a possibilidade do estudo repetido de vários casos em gerações diferentes de extensas famílias viria a permitir demonstrar que não se trata de uma entida- de separada [22,62].