Outro papel importante é a formação de neo-vasos em condições normais e patológicas.Desta forma abrange situações variadas como embriogénese, neoplasias, cicatrização e doença inflamatória crónica.A formação de neo-vasos envolve a dissolução da membrana basal, seguida de migração celular, alinhamento, proliferação e diferenciação em estruturas tubulares e nova membrana basal.A estimulação da angiogénese é outra função conhecida da Hp. Os niveis mais elevados nas doenças inflamatórias crónicas83 pode ter um importante papel na reparação tecidual.Surpreendentemente Hp 2-2 é mais angiogénica que os outros genótipos.
Os macrófagos são células chave reguladoras da Imunidade Inata e adaptativa, e são os mediadores essenciais das reacções inflamatórias crónicas.Os macrófagos têm como função primordial, a indução da tolerância, imunidade tumoral, aterosclerose, cicatrização, etc..Depois de recrutados para o local de lesão, os macrófagos são activamente envolvidos na fagocitose dos restos celulares, modulação da resposta inflamatória, angiogénese e proliferação dos fibroblastos.Adicionalmente os Macrófagos produzem componentes da matriz extracelular(ECM) e
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podem afectar a degradação da ECM através da produção de metaloproteinases da matriz e os seus inibidores.Durante o seu recrutamento os macrófagos encontram vários sinais que dirigem a sua diferenciação para distintos fenótipos. Os macrófagos activados pela via clássica (M1) surgem na resposta a estímulos pró-inflamatórios, como as citocinas Th1(p.ex. IFN gama)e produtos bacterianos (LPS). A activação dos M1 é caracterizada pela secreção de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-alfa, interleucina-1 (IL-1), IL-6 e IL-12, e a expressão de receptores Fcg, I, II, III, um surto oxidativo e profunda actividade anti-microbiana.Os macrófagos da via alterna: M2 são activados por citocinas Th2 como: IL-4,IL-10, IL-13 e TGF-beta, ou com mediadores anti- inflamatórios como os glucocorticóides84,85.
Há estudos que demonstram que a Hp, se expressa na parede arterial e está envolvida no
remodelação arterial ao interferir com a matriz extracelular inibindo as gelatinases e promovendo
a migração celular86 .
A degradação proteolítica e a síntese da matriz de colagénio extracelular e migração celular, são passos críticos do remodelação tecidular nos processos normais e patológicos, incluindo a inflamação, invasão tumoral e metastização. A espessura da parede arterial é sobretudo determinada pelo colagénio fibrilhar (I e III) localizado na adventícia.A migração dos fibroblastos da adventícia e células musculares lisas da média também é importante no remodelação arterial. Este mecanismo de migração de células da adventícia ou média para a intima, é fundamental na aterosclerose e no remodelação.
A Hp está envolvida na migração celular e remodelação que envolvam angiogénese e reestruturação da matriz extracelular através das gelatinases e colagenases, sendo secretada em pequenas quantidades pela célula muscular lisa e sobretudo pelos fibroblastos da adventícia87,88,89.
No LBA (lavado bronco-alveolar) dos asmáticos foi referida a existência de uma isoforma glicosilada Hp-galectina 8, por oposição à Hp-galectina 3 que também existe em saudáveis, que poderia estar relacionada com os progenitores de fibroblastos90.
A Hp, é uma PFA que se considera estar envolvida na reparação tecidular, sendo produzida por fibroblastos e células inflamatórias.Pode-se constatar que os níveis de Hp aumentam no LBA dos doentes asmáticos quando comparados com os controlos saudáveis.Este aumento de Hp é
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também acompanhado pela diferenciação dos percursores de fibroblastos em fibroblastos, dando à Hp um papel relevante no remodelação das vias aéreas do doente asmático.
A remodelação das vias aéreas é um dado proeminente na asma brônquica, e é caracterizado por reparação tecidular aberrante, levando a alterações estruturais e diminuição da função respiratória.Os fibroblastos, têm um importante papel no remodelação das vias aéreas ao modularem a reparação tecidular. Os corticóides que se utilizam para tratar a asma afectam sobretudo a resposta imunológica associada à asma e interferem pouco no processo de
remodelação per se.Vários estudos referem que após o contacto com os alergénios no doente
asmático há recrutamento de percursores de fibroblastos circulantes-fibrócitos associados à inflamação alérgica.
Com estes estudos veio-se por em evidência de que um estado inflamatório facilitaria a diferenciação de células progenitoras dos fibroblastos em fibroblastos activos, pondo em evidência o papel da Hp na remodelação das vias aéreas dos asmáticos.
A Hp como glicoproteína de fase aguda, aumenta durante a lesão tecidular, inflamação e infecção tendo um papel relevante na modulação da resposta imunológica.A Hp é um tetrâmero com duas cadeias alfa e duas beta.
Os domínios beta são idênticos, mas os alfa surgem em duas formas alélicas 1 e 2.É possível ser homozigótico para estes domínios alfa, com 2 domínios alfa-1 (Hp1-1)ou alfa-2(Hp2-2) e os heterozigotos têm um de cada domínio alfa1 e 2(Hp2-1). Os elevados níveis de Hp, fibroblastos e eosinófilos no LBA em doentes com asma pôe em destaque o papel desta proteína e da inflamação no recrutamento destas células. As diferentes isoformas de Hp têm diferentes propriedades fisiológicas e anti-oxidantes. A Hp2-2 está mais associada a aterosclerose e DCV, por um processo semelhante à remodelação da asma
Vários estudos têm estabelecido uma correlação entre níveis elevados da Hp (como aqueles que são observados com o genótipo Hp1-1) e a inflamação das vias aéreas e a hiperreactividade brônquica.
Também foi demonstrado que a Hp aumenta em células específicas como os macrófagos alveolares e eosinófilos em tecidos pulmonares inflamados mas não em pulmão normal. Tem sido atribuído à Hp papel no recrutamento dos fibroblastos derivados das vias aéreas, durante o
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processo de reparação tecidual. Estes fibroblastos com elevada capacidade de produção de matriz extracelular no lumen das vias aéreas poderá ter consequências na fibrose sub-epitelial da doença asmática.Os possíveis factores envolvidos no recrutamento destes fibroblastos para as vias aéreas poderão ser moléculas envolvidas na angiogénese e outras citocinas/quimioquinas libertadas pelo epitélio respiratório e células inflamatórias dentre as quais se encontra Hp que é um factor de migração celular envolvido na angiogénese.A descoberta destes fibroblastos e eosinófilos no LBA que acompanham os níveis mais elevados de Hp, traduzem uma inflamação mais grave, podendo traduzir uma fase mais evolutiva da doença91-101.