IFRS

Durante a DEP também há estímulo constante do sistema imunológico em decorrência da perda da integridade da barreira epitalial intestinal e translocação bacteriana, havendo assim produção de citocinas inflamatórias. É consenso que essas moléculas, tais como TNF-α, IL-1 e mais recentemente IL-6, atuam para inibir a expressão de IGF-1 no músculo esquelético e no fígado, tornado este resistente ao GH, embora este mecanismo ainda não esteja completamente claro. Em alguns casos, a redução das concentrações de IGF-1 é, em parte, devido à diminuição das concentrações de IGFBP-3 resultantes do aumento da proteólise. Em geral, qualquer que seja o mecanismo, as concentrações de IGF-1 tendem a ser sempre inversamente proporcionais a biomaradores como a PCR, que permanecem elevados quando ocorre baixa no IGF-1 circulante. Alguns estudos têm fornecido evidências de que as citocinas inflamatórias induzem resistência ao IGF-1 sem influenciar a expressão de seu receptor (IGF-1R). Dessa maneira, aparentemente, o mecanismo de ação consiste no bloqueio da sinalização intracelular. Este fenômeno explicaria a incapacidade das intervenções nutricionais em promover o ganho de massa magra em indivíduos com doença aguda (BROUSSARD et al., 2003; COONEY; SHUMATE, 2006).

Um estudo realizado em camundongos transgênicos (NSE/hIL6) portadores do gene da IL-6 humana mostrou redução do crescimento em comparação com animais selvagens. Os animais transgênicos produziram níveis muito elevados de IL-6 ao nascimento. O déficit de crescimento foi parcialmente revertido quando os animais foram tratados com um anticorpo monoclonal para o receptor da IL-6. Nos animais não-transgênicos, o tratamento com IL-6 induziu uma significativa diminuição dos níveis de IGF-1, indicando assim que a diminuição do IGF-1 mediada

por IL-6 é uma via através da qual uma cascata inflamatória pode afetar o crescimento (DE BENEDETTI et al., 1997).

Essas respostas adaptativas provavelmente são desenvolvidas para regular a utilização de recursos limitados. Durante um processo patológico, a sobrevivência imediata do organismo exige que o crescimento e armazenamento de energia sejam restritos. No curto prazo, o importante é que os aminoácidos continuem a ser mobilizados a partir do músculo esquelético para alimentar a gliconeogênese. Ao inibir os efeitos anabólicos do IGF-1, citocinas e glicocorticóides permitem que a energia seja fornecida para o sistema imunológico (KELLEY; WEIGENT; KOOIJMAN, β007; O’CONNOR et al., β008). Os glicocorticóides também promovem o catabolismo proteico por antagonizarem as ações anabólicas do IGF-1 ao nível molecular. Embora a base dessas respostas seja a adaptação para a sobrevivência do indivíduo, há consequências patológicas. A ação sustentada de citocinas induz o catabolismo muscular, com consequências respiratórias para pacientes altamente debilitados. As citocinas também induzem o comportamento de doença, como mal estar, fadiga, redução do apetite e alteração nos padrões do sono. Ademais, a diminuição dos níveis de IGF-1 também tem efeitos nocivos no sistema imunológico (DANTZER; KELLEY, 2007; SPÄTE; SCHULZE, 2004).

O nível sérico de IGF-1 também é correlacionado com vários outros processos patológicos além da DEP. Há muitos anos é sabido que a depleção no eixo regulatório de IGF-1, que ocorre com o envelhecimento, pode ser ligada a déficits cognitivos e doença de Alzheimer (GÓMEZ, 2008). Por outro lado, considerando que os efeitos de crescimento e anti-apoptóticos de IGF-1 são benéficos em proporções fisiológicas, níveis persistentemente elevados da atividade de IGF-1 e hiperinsulinemia parecem ser prejudiciais, aumentando o risco de doenças relacionadas à idade. Há evidências epidemiológicas que sugerem que o excesso de IGF-1 tem um papel no desenvolvimento de alguns tipos de câncer, diabetes tipo 2 e aterosclerose, enquanto que baixas concentrações séricas de IGF- 1 estão associadas com baixo crescimento tumoral e metástase diminuída (LEROITH; HELMAN, 2004). Os papéis de IL-6 e outros mediadores

imunoinflamatórios, bem como componentes de crescimento do eixo do IGF, são áreas que estão sendo ativamente exploradas.

No contexto neuroinflamatório, é importante destacar inicialmente que há uma extensa comunicação bidirecional entre o sistema imunológico e o sistema nervoso central. Dessa forma, infecção ou outras lesões podem iniciar uma resposta de fase aguda periférica que envolve uma cascata de acontecimentos locais e sistêmicos. A interleucina-1 beta (IL-1 ), uma citocina pró-inflamatória, é o principal componente envolvido neste processo. Como parte de seu papel nessa resposta, IL- 1 aumenta a proliferação de linfócitos T e B e estimula a atividade das células natural killer citotóxicas para eliminar as células lesadas ou invadidas por patógeno. A IL-1 também induz a produção de outras citocinas a partir de muitos tipos de células, tais como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6), que por sua vez têm efeitos secundários sobre outras células (BARRIENTOS et al., 2015a).

O resultado dessa interrelação pode acarretar uma alteração da atividade neuronal durante um insulto inflamatório periférico, que podem levar à produção de novas citocinas no parênquima cerebral, sendo essa resposta conduzida principalmente por células microgliais ativadas (MAIER, 2003). Por outro lado, a lesão cerebral aguda e crônica induz citocinas e significativa expressão de quimiocinas no fígado, causando o recrutamento de leucócitos, lesão hepática, bem como os comportamentos de doença (CAMPBELL et al., 2007). No hipocampo de ratos idosos essa reação inflamatória tende a ser exagerada e prolongada, comparada com a de ratos adultos jovens (FRANK et al., 2010).

A micróglia, de origem mielomonocítica, constitui a célula imunológica inata predominante no cérebro e possui muitas funções, incluindo “imunovigilância” do microambiente do cérebro, alertando a invasão de patógenos, restos celulares, células apoptóticas, e alterações no fenótipo neuronal. No cérebro adulto jovem, a micróglia normalmente é quiescente, sendo ativada em resposta a uma ameaça. A micróglia quando ativada sofre mudanças morfológicas, prolifera-se, e produz citocinas pró-inflamatórias. Uma vez que a ameaça for resolvida, a micróglia

alternativamente produz citocinas anti-inflamatórias, além de outras moléculas de sinalização que facilitam o retorno à homeostase, como, por exemplo, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que promove o crescimento, sobrevivência e diferenciação de neurônios (NAKAJIMA et al., 2002).

Níveis significativamente elevados de citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1 , em regiões importantes do cérebro responsáveis pela mediação da memória, como o hipocampo, têm sido mostrados como prejudiciais à memória em ratos jovens adultos (JURGENS; AMANCHERLA; JOHNSON, 2012). Infecção periférica com bactérias ou vírus, estresse, intervenção cirúrgica, e trauma cerebral são os principais insultos induzidos. Os resultados apontam resposta neuroinflamatória clara e exagerada em ratos idosos em comparação com os seus homólogos adultos jovens (BARRIENTOS et al., 2015a). É importante notar que nestes e noutros estudos, a resposta exagerada de citocinas foi restrita ao cérebro, e não ocorreu na periferia, o que sugere que um mecanismo central era a fonte desta resposta (BARRIENTOS et al., 2015b). Esta resposta amplificada parece ser particular para o hipocampo, uma vez que não foram observadas respostas exageradas ou prolongadas no hipotálamo, córtex parietal, córtex pré-frontal, baço ou no soro sanguíneo. Há pelo menos duas hipóteses possíveis para estes efeitos seletivos no hipocampo: 1 existe uma elevada expressão constitutiva de receptores de IL-1 em neurônios e células gliais nas células granulares do giro denteado e da camada de células piramidais do hipocampo; 2 o hipocampo tem uma população microglial particularmente densa (BARRIENTOS et al., 2015a).

O hipocampo tem sido apontado com maior expressão (e mais rápida) de citocinas pró-inflamatórias na sequência de um desafio imunológico periférico em relação às outras regiões cerebrais (PITOSSI et al., 1997). Uma hipótese sustentada para isto se deve a sua proximidade com os ventrículos laterais e órgãos circunventriculares, que tem vasta vasculatura e ausência de barreira hematoencefálica arrojada. Entretanto esta hipótese é controversa e exige uma investigação mais aprofundada (BARRIENTOS et al., 2015a).

As citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1b, quando elevadas no hipocampo prejudicam a memória dependente. Vários mecanismos têm sido implicados nas ações de IL-1b em processos de aprendizagem e de memória. O principal se deve bloqueio completo da LTP no hipocampo devido aos altos níveis de IL-1 in vitro e in vivo. Além disso, a ação de bloqueio de IL-1b com antagonista do receptor da IL-1 administrado centralmente (IL-1RA) impediu o déficit de LTP induzida em ratos idosos por infecção periférica, o que sugere uma relação causal entre os aumentos de IL-1 e prejuízos na plasticidade sináptica (CHAPMAN et al., 2010). Os mecanismos celulares pelos quais a IL-1 interfere na LTP não são completamente compreendidos. Porém, é sabido que as elevações nos níveis de IL- 1 demonstraram aumentar espécies reativas de oxigênio (ERO’s) na formação do hipocampo, e, por sua vez, ativaram membros das proteínas quinase ativadas por mitógeno (MAPK), tal como o JNK (quinase c-Jun N-terminal), e que a inibição da formação de ERO’s, através de uma dieta antioxidante, reverteu a LTP induzida por aumento de IL-1 , bem como a ativação de JNK e p38 induzida por IL-1 (VEREKER; O’DONNELL; LYNCH, β000).

Há dessa forma uma forte evidência de que níveis elevados de IL-1 desempenha um papel proeminente na inibição de processos celulares importantes associados com a formação da memória, tais como a PLP, através da ativação das quinases mencionadas anteriormente. Nosso grupo tem interesse nessa abordagem, não apenas para investigar o papel da IL-1 , mas também de outros componentes pró-inflamatórios no mecanismo de memória e aprendizagem em modelos in vivo.